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Fábio Henrique Amaral de Almeida

Zap. 98-982034386

ALTERAÇÕES ESTRUTURAIS DO METABOLISMO ENERGÉTICO INDUZIDAS PELA INIBIÇÃO PERMANENTE DA ACONITASE NO CICLO DE KREBS EM CÉLULAS TUMORAIS DE MAMA.

PROJETO VIAS DE NILDE

(apresentação simplificada do projeto)

Metabolismo energético

O objetivo deste trabalho e a cura total do câncer de mama, através de uma nova maneira de pesquisa, (ENGENHARIA F.ORGANICA), com a finalidade de desvendar onde começa o defeito e a reprogramação que leva o câncer apresenta como características, as modificações do seu metabolismo energético, a manutenção da sinalização proliferativa, a perda de função dos genes supressores de crescimento, a resistência a apoptose, a aptidão para a imortalidade replicativa, a indução da angiogênese, a ativação da invasão de tecidos adjacentes e metástase, a instabilidade genética e mutação, a reprogramação do metabolismo energético e a fuga da destruição imunológica. Desvendando Todo esse mecanismo de funcionamento do metabolismo da célula tumoral do câncer de mama. Só com informações totalmente já comprovadas. Detalhando todos os eventos metabólicos internos e externos da célula. Onde esta verificação e feita de uma única vez através de desenhos e outros.

São Luís

2019

Projeto do metabolismo da célula tumoral do câncer de mama.

O desenvolvimento do câncer de mama é seu processo de múltiplas etapas

(catabolicas e nabolicas)

Desenho conceitual

Funcionamento padrão do metabolismo energético em uma célula normal para produção de ATP.

Dispositivos de segurança contra queda de energia.

A célula tem 02 dispositivos de segurança padrão, contra queda de energia.

-O primeiro dispositivo de segurança e contra a queda de glicose que tem por consequência indireta a queda de energia (célula normal).

-O segundo dispositivo de segurança e contra a queda de energia na célula, mesmo com a concentração de glicose normal. Isto e causado por um ataque no ciclo de Krebs por elemento externo (célula de câncer).

Primeiro dispositivo de segurança

(célula normal)

- O primeiro dispositivo de segurança contra a (queda da concentração de glicose no sangue), e dividido em três, (1-gliconeogênse, 2-glicogênolise e 3-beta oxidação)

(gliconeogênse) Síntese de glicose no fígado

(glicogênolise) Quebra do glicogênio no fígado

(Beta oxidação) oxidação de ácidos graxos do tecido adiposo na célula

Obs. A glicose e o principal substrato usado no metabolismo energético para produção de energia.

Obs. A beta oxidação produz energia mais rápido porque e independente da glicose e ciclo de Krebs.

1 – Gliconeogênese e 2 – glicogênolise

Gliconeogênese ("formação de novo açúcar") é a rota pela qual é produzida glicose a partir de compostos aglicanos (não açúcares ou não-carboidratos), sendo a maior parte deste processo realizado no fígado (principalmente sob condições de jejum) e uma menor parte no córtex dos rins. Em humanos, os principais precursores são: lactato, glicerol e aminoácidos, principalmente alanina. Exceto por três sequências específicas de reaçoes (Piruvato para PEP, Frutose1.6-bifosfato para frutose-6-p, Glicose-6-p para glicose), as reações da gliconeogênese são inversas às da glicólise. 

Em mamíferos, a maioria dos tecidos é capaz de suprir suas necessidades energéticas a partir da oxidação de vários compostos, tais como aminoácidos, açúcares e ácidos graxos, porém alguns tecidos dependem quase completamente de glicose como fonte de energia metabólica. Para o cérebro humano e o sistema nervoso, assim como os eritrócitos, testículos, medula renal e tecidos embriônicos, a glicose sanguínea é a única ou principal fonte de energia. Apenas o cérebro requer cerca de 120g de glicose a cada dia - mais do que metade de toda a glicose armazenada como glicogênio em músculos e fígado. A longo prazo, todos os tecidos também requerem glicose para outras funções, tais como a síntese da ribose dos nucleotídeos ou da porção carboidrato de glicoproteínas e glicolipídeos. Portanto, para sobreviver, os organismos precisam ter mecanismos para manutenção dos níveis sanguíneos de glicose.

Quando a concentração de glicose circulante vinda da alimentação diminui, o glicogênio hepático e muscular é degradado (glicogenólise) fazendo com que a glicemia volte a valores normais. Entretanto, o suprimento de glicose desses reservatórios não é sempre suficiente; entre as refeições e durante longos jejuns, o glicogênio é depletado (consumido), situação que também ocorre quando há deficiência do suprimento de glicose pela dieta ou por dificuldade na absorção pelas células. Nessas situações, os organismos necessitam de um método para sintetizar glicose a partir de precursores não-carboidratos. Isso é realizado pela via chamada gliconeogênese, a qual converte piruvato e compostos relacionados de três e quatro carbonos em glicose.

As modificações que ocorrem no metabolismo da glicose durante a mudança do estado alimentado para o estado de jejum são reguladas pelos hormônios insulina e glucagon. A insulina fica elevada no estado alimentado, e o glucagon se eleva durante o jejum. A insulina estimula o transporte de glicose para certas células, tais como as dos músculos e tecido adiposo, e também altera a atividade de enzimas chave que regulam o metabolismo, estimulando o armazenamento de combustível. O glucagon contrarregula os efeitos da insulina, estimulando a liberação dos combustíveis armazenados e a conversão de lactato, aminoácidos e glicerol em glicose.

Precusores da gliconeogênese

As três maiores fontes de carbono para a gliconeogênese em humanos são lactato, glicerol e aminoácidos, particularmente alanina. O lactato é produzido pela glicólise anaeróbica em tecidos como músculo em exercício ou hemácias, assim como por adipócitos durante o estado alimentado, sendo convertido em piruvato pela enzima lactato desidrogenase. Glicerol é liberado das reservas adiposas de triacilglicerol e entra na rota gliconeogênica como diidroxiacetona fosfato (DHAP). Aminoácidos provém principalmente do tecido muscular, onde podem ser obtidos pela degradação de proteína muscular. Todos os aminoácidos, exceto a leucina e a lisina, podem originar glicose ao serem metabolizados em piruvato ou oxaloacetato, participantes do ciclo de Krebs. A alanina, o principal aminoácido gliconeogênico, é produzida no músculo a partir de outros aminoácidos e de glicose.

Ciclo de Cori e ciclo da alanina

Dois ciclos importantes dependem do processo de gliconeogênese: o ciclo de Cori e o ciclo da alanina. O ciclo de Cori ocorre no músculo esquelético e nas hemácias e consiste na oxidação de glicose em lactato, com posterior transporte desse produto para o fígado. Já o ciclo da alanina, que ocorre somente no músculo esquelético, consiste na oxidação da glicose em piruvato, metabolização do piruvato em alanina, (com intuito de retirar NH3 tóxico ao músculo), transporte para o fígado, onde será reconvertida em piruvato e o NH3 excretado como ureia. O lactato e o piruvato oriundos de tais processos são, então, utilizados na gliconeogênese.

Balanço energético da gliconeogênese

A neoglicogênese é uma reação de síntese porque utiliza um precursor de 3 carbonos e tem como produto final a glicose, com seis carbonos. Assim como as demais reações de síntese, a neoglicogênese consome energia na forma de ATP. Para cada molécula de glicose formada a partir de piruvato, seis moles de pontes de fosfato de alta energia são clivadas : quatro ATP, dois GDP, e dois NADH , que são utilizados nas reações catalisadas por piruvato carboxilase, fosfoenolpiruvato carboxiquinase e fosfoglicerato quinase. Dois moles de ácido pirúvico são requeridos para a síntese de um mol de glicose.

Regulação da gliconeogênese

O controle da gliconeogênese é realizado pelo glucagon, que estimula esse processo, e pela insulina, que atua de maneira oposta. Glicólise e gliconeogênese são reguladas reciprocamente. Se glicólise (a conversão de glicose em piruvato) e gliconeogênese (a conversão de piruvato em glicose) fossem permitidas ocorrer simultaneamente em altas taxas, o resultado seria o consumo de ATP e a produção de calor. Embora a gliconeogênese ocorra durante o jejum, é também estimulada durante exercício prolongado, por uma dieta altamente protéica, e sob condições de estresse. Os fatores que promovem o fluxo geral de carbono do piruvato até glicose incluem a disponibilidade de substrato e mudanças da atividade ou quantidade de certas enzimas chave da glicólise e gliconeogênese.

3 - ß oxidação

A ß oxidação é um processo catabólico de ácidos graxos que consiste na sua oxidação mitocondrial. Eles sofrem remoção, por oxidação, de sucessivas unidades de dois átomos de carbono na forma de acetil-CoA. Como exemplo pode ser citado o ácido palmítico, um ácido graxos de 16 carbonos, que vai sofrer sete reações oxidativas, perdendo em cada uma delas dois átomos de carbono na forma de acetil-CoA. Ao final desse processo os dois carbonos restantes estarão na forma de acetil-CoA. Após a β-oxidação, os resíduos acetila do acetil-CoA são oxidados até chegarem a CO₂, o que ocorre no ciclo do ácido cítrico. Os acetil-coa vindos da oxidação vão entrar nessa via junto com os acetil-coA provenientes da desidrogenação e descarboxilação do piruvato pelo complexo enzimático da piruvato desidrogenase. Nessa etapa haverá produção de NADH e FADH₂ para suprir de elétrons a cadeia respiratória da mitocôndria, que os levará ao oxigênio. Junto a esse fluxo de está a fosforilação do ADP em ATP. Com isso a energia gerada na oxidação de ácidos graxos vai ser conservada na forma de ATP.

Saldo energético da ß oxidação

A oxidação de ácidos graxos produz muito mais energia que a oxidação de carboidratos.Uma molécula de palmitato, por exemplo, produz um saldo líquido de 129 ATPs, enquanto uma molécula de glicose produz apenas 32.

Formação de corpos cetônicos

Em situações de baixa concentração de glicose no sangue (como jejum prolongado) a β-oxidação é uma alternativa para a produção de energia (pois libera FADH₂ e NADH).Consequentemente, há muita produção de acetil-CoA. O Ciclo de Krebs não consegue absorver todo esse substrato, estando prejudicado, uma vez que seus intermediários estão envolvidos na gliconeogênese. Essas moléculas de acetil-CoA se condensam , formando Corpos cetônicos, essa condensação acaba liberando Coenzima A, o que é essencial para que haja continuidade no Ciclo de Krebs. Essa produção ocorre principalmente no fígado, que por sua vez não possui a capacidade de degradar corpos cetônicos (evita um ciclo fútil, pois nesse caso o fígado realizaria a síntese e a degradação desses corpos, e os outros órgãos do corpo não poderiam obter a energia da quebra dessas moléculas). Os corpos cetônicos podem ser usados como fonte de energia no cérebro em casos de desnutrição, nos quais a disponibilidade de glicose é mínima.

Desenho conceitual, do funcionamento padrão do metabolismo energético da célula, com seu sistema padrão de segurança -1, contra queda de energia por falta de glicose.

Desenho conceitual, do funcionamento padrão do metabolismo energético da célula, com seu sistema padrão de segurança -2, contra queda de energia por parada do ciclo de Krebs.

Segundo dispositivo de segurança

(célula de câncer)

O segundo dispositivo de segurança e contra a (queda de energia na célula, mesmo com a concentração de glicose normal), e dividido em quatro, (1-beta oxidação 2-lipogênese 3- glicogênolise e 3-gliconeogênse)

(Beta oxidação) oxidação de ácidos graxos do tecido adiposo

(lipogênese) síntese de ácidos graxos

(glicogênolise) Quebra do glicogênio no fígado

(gliconeogênse) Síntese de glicose no fígado

Obs. A glicose e o principal substrato usado no metabolismo energético para produção de energia na célula.

Obs. O ciclo de Krebs e indiretamente responsável por 90% da energia produzido pelo metabolismo energético, como ele esta parado deverá ser substituído.

Obs. A beta oxidação produz indiretamente energia mais rápido na célula, porque seu funcionamento será independente da concentração da glicose e do ciclo de Krebs.

Ciclo de krebs no câncer de mama

http://www.medicinacomplementar.com.br/biblioteca/pdfs/Cancer/ca-2745.pdf

Metabolismo da Célula Tumoral - Associação Brasileira de Medicina ...

https://sbno.com.br/UploadsDoc/Altera%C3%A7%C3%B5es_Metabolicas_SBNO_2018_Wilza.pdf

alterações metabólicas no câncer

Qual a importância do ciclo de Krebs no metabolismo energético

A glicose

A glicose, principal fonte de energia celular, é transportada através de transportadores (glut), de uma área de maior concentração para uma de menor, por difusão facilitada.

A glicose dentro da célula entra via da hexose

A glicose quando entra na célula e capitada pela enzima hexocinase da via da hexose, a enzima hexocinase tem uma alta afinidade por glicose, ou seja ela capta qualquer glicose que entrar na célula, e vai colocar um fosfato na glicose que se converte em glicose 6-fosfato. Isso impede que a glicose saia da célula.

A via da hexose tem duas Funções.

1- converte glicose em glicose-6-fosfato

2- fornecer glicose-6-fosfato de acordo com necessidades da célula, para as via glicolitica, via das pentoses fosfato ou glicogênese.

Obs. A via da hexose não tem comprometimento exclusivo com nenhuma das três opções.

Via da hexose para via glicolitica

A glicose-6-fosfato sai da via da hexose e entra na via glicolitica onde e paulatinamente degradada, (mais não totalmente) ate produzir no final de todas as suas reações duas moléculas de piruvato. A via glicolica durante suas reações também produz duas moléculas de ATP de saldo e duas moléculas de NADH.

Os dois NADH representam indiretamente cerca de 5% de toda energia produzido na célula.

Os dois ATPs representam diretamente apenas 3% de toda energia produzido na célula.

piruvato, e o substrato inicial para a via DOP.

Obs. cerca de 3% e perda de energia na forma de calor. na via glicolitica durante as reações

Esse piruvato será oxidado totalmente, fornecendo elétrons e hidrogênios para cadeia respiratória, para produção de energia (ATP)

O ciclo de Krebs e -*+indiretamente responsável por 90% de toda energia produzido na célula.

O ciclo de Krebs e um ponto de integração do metabolismo, o ciclo de Krebs não produz muitos ATPs, apenas dois a partir de dois piruvatos .

Sua principal função e de oxida a matéria orgânica (carboidratos, ácidos graxos, corpos cetônicos, aminoácidos) ele oxida esses matérias orgânico retirando eletros ricos em energia passado para o NAD+ e para o FAD+, que se convertem em NADH e FADH2 que vão para cadeia repiratoria, e com a energia desses eletros, que a cadeia respiratória produz (28 ATPs.)

Diretamente ciclo de krebs produz apenas 02 ATPs a partir de 02 piruvatos (no mecanismo padrão ) como ele e o principal produtor de eletros para cadeia respiratória (mais não o único), ele e responsável indiretamente por 95% da energia da celula,

O ciclo de Krebs e um passo central do metabolismo da célula, porque uma serie de vias metabólicas tem relação direta com ele, como a via glicolitica, lipogênese, beta oxidação, metabolismo de aminoácidos. O ciclo de Krebs oxida a matéria orgânica, isso significa que no ciclo será retirado hidrogênio e elétrons da matéria orgânica, ate sobrar apenas co2 que não tem nenhum hidrogênio ou seja ate o fim da glicólise a uma oxidação completa da matéria orgânica, porque todos os hidrogênios serão retirados

Conclusão do problema em 09 estágios:

Primeiro estagio.

(falta de NADH e FADH2 produzido no ciclo de krebs)

O ciclo de Krebs para de funcionar parcialmente, a partir da enzima aconitase. Como a aconitase e a segunda reação do ciclo, não haverá mais a produção dos NADHs e FADH2. Pois cada reação no ciclo e dependente do produto final da reação anterior para funcionar. Mais não para totalmente, pois a primeira reação feita pela enzima citrato siintase continua sendo feita.

Local da Produção de ATP, NADH e FADH2 no ciclo de Krebs, (antes da inibição da enzima aconitase).

Função do ciclo de Krebs

A principal função do ciclo de Krebs e oxida a matéria orgânica (carboidratos, ácidos graxos, corpos cetônicos, aminoácidos), retirando hidrogênio com eletros e passado para o NAD+ e para o FAD+ que se convertem em NADH e FADH2, que vão para cadeia respiratória. E com a energia desses hidrogênios e eletros, a cadeia respiratória vai produz (28 ATPs.) por molécula de glicose.

O ciclo de Krebs e o principal fornecedor de hidrogênio e eletros pelos carreadores NADH e FADH2, que vão para cadeia respiratória, ele é responsável indiretamente por 82 a 90% de toda energia da produzida na célula. Diretamente o ciclo de Krebs também produz em suas reações, 02 ATPs, por cada molécula de glicose, isto vai representar apenas 3% da energia produzido na célula, (mais não o único)

Produção do ciclo de Krebs:

02 ATPs, 06 NADHs e 02 FADH2 (por molécula de glicose)

O ciclo de krebs e um ponto central de interligação no metabolismo energético, entre outras vias.

Local da Produção de ATP, NADH e FADH2 no ciclo de Krebs,

Segundo estagio.

(NADH produzido na via DOP)

A glicólise e o ciclo de krebs estão interligados através da via DOP, que recebe o piruvato que vem da via glicolitica. Este sofre um processo de descarboxilação oxidativa, catalisado pelo complexo enzimático piruvato desidrogenase, que resulta na formação de acetil-CoA  bem como uma molécula de NADH. Esta reação é irreversível e funciona como um ponto de regulação indireto, importante na atividade do ciclo do ciclo de Krebs. O acetil-CoA que e o produto final da via DOP, vai para o ciclo de Krebs. (Resumo Continua a produção de NADHs, na via DOP).

Funcionamento da via DOP com produção de NADH

Produção de NADH na mitocôndria pela via DOP

Funcionamento da lançadeira glicerol-3-fosfato com produção FADH2

Terceiro estagio.

(NADH produzido na via glicólica vai para a lançadeira do glicerol-3-fosfato).

A uma entrada de NADHs, que foram produzidos na via glicolitica, que entram na mitocôndria pela lançadeira do glicerol-3-fosfato que é um sistema alternativo de lançadeiras de NADH, que atua na movimentação de equivalentes redutores (carregados de energia) do citosol para a matriz mitocondrial, sendo assim, o principal transportador no músculo esquelético e encéfalo. No citosol, o NAD+ é regenerado (a partir de NADH + H+) pela glicerol-3-fosfato desidrogenase através da transferência de elétrons para uma molécula de di-hidroxicetona-fosfato, resultando na formação do glicerol-3-fosfato. Então ocorre a transferência de dois equivalentes redutores do glicerol-3-fosfato para uma molécula de FAD, formando FADH2. Esta transferência é realizada através de uma isoenzima da glicerol-3-fosfato-desidrogenase ligada à porção externa da membrana interna da mitocôndria. Os elétrons desse FADH2 são transferidos finalmente para a ubiquinona (ou coenzima Q), que se encontra no espaço intermembrana da mebrana interna da mitocôndria, possibilitando a síntese de aproximadamente 1,5 molécula de ATP na cadeia transportadora de elétrons (ou fosforilação oxidativa) por cada molécula de FADH2 formada.

Entrada de NADH vindo da via glicolitica na lançadeira glicerol-3-fosfato, com produção FADH2 que vai para cadeia respiratoria, para produção de ATP

Quarto estagio.

(a via DOP começa a ficar inibida)

Como a via DOP faz a interligação, da via glicolitica com o ciclo de krebs, O piruvato que e produto final da via glicolitica, continua entrando na mitocôndria, e a via DOP recebe o piruvato e descaboxila depois oxida, produzindo durante esta reação NADH, e tendo como produto final o AcetiL-CoA que vai para o ciclo de Krebs, que se encontra parado. Como não a consumo de AcetiL-CoA pelo ciclo de Krebs a concentração de AcetiL-CoA começa a aumenta muito. Como altas concentrações de AcetiL-CoA inibe o complexo piruvato desidrogenase. A via DOP também vai parar de funcionar, diminuindo mais ainda a concentração de NADH na mitocôndria.

Inibição da via DOP, por excesso de AcetiL-CoA vindo da beta oxidação

Inibição do transportador de piruvato na mitocôndria, por excesso de piruvato na matriz mitocondrial.

Quinto estagio.

(aumento da concentração de piruvato no citosol)

O piruvato que e produzido na via glicolitica (no citosol) entra na mitocôndria, e aumenta muito a sua concentração, porque a via DOP que e o responsável por receber o piruvato para convertelo em AcetiL-CoA, através do complexo piruvato desidrogenase também esta parado. O canal MCT (transportador de monocarboxilato) de entrada do piruvato na mitocôndria fica inibido por excesso de piruvato, como a via glicolitica continua funcionando normal, o piruvato também começa a aumenta a sua concentração no citosol.

Ativação permanente da via glicolitica, aumenta a concentração de piruvato no citosol

Inibição do transportador que permite a entrada de piruvato na mitocôndria, causado pelo excesso de AcetiL-CoA vindos da beta oxidação, inibindo o complexo desidrogenase da via DOP, aumentando a concentração de piruvato na matriz mitocôndria, que inibi o transportador.

Sexto estagia.

(ativação da enzima lactato desidrogenase no citosol)

No metabolismo glicolítico predomina a produção de nicotinamida adenina dinucleotídio (NADH – coenzima envolvida na transferência de energia), e seu produto final que e o piruvato. Como a mitocôndria não aceita mais a entrada de piruvato, a concentração de piruvato no citosol aumenta muito. A enzima lactato desidrogense tem pouca afinidade por piruvato, e muita afinidade por NADH, como a concentração de piruvato estar muito alta ela e ativada, agora a via glicólica fica independente da mitocôndria, isso é viável porque o NADH produzido pode ser devolvido ao piruvato ao final da via. Isto pode ocorrer diretamente (com a formação então de ácido lático – fermentação lática). Com isso será consumido todo o NADH produzido na via glicolitica.

O produto final da via glicolitica agora não será mais o piruvato, e sim o lactato.

Obs. durante via glicolitica a uma produção de ATP, NADH e piruvato, o ATP e utilizado no citisol, o NADH e piruvato vai para mitocôndria, mais a via glicolitica funciona independente de oxigênio nas suas reações, ou seja, ela não tem um comprometimento total com a mitocôndria. Pois o NADH e piruvato também pode ser consumido pela via láctica 1, de acordo com a necessidade da célula.

Obs. A enzima lactato desidrogenase (LD ou LDH) cataliza a redução do piruvato por NADH, obtendo-se lactato e NAD+. A concentração catalítica determina-se a partir da velocidade de consumo do NADH,

Ativação da via lactia-1 por alta concentração de piruvato no citosol, parada da lançadeira glicerol-3-fosfato, alta concentração de NADH no citosol.

Inibição da lançadeira glicerol-3-fosfato, por falta de NADHs, que são desviados para via lactia-1 para produção de lactato.

Sétimo estagio.

(inibição da lançadeira do glicerol-3-fosfato por falta de NADH)

Os NADHs que atua na movimentação de equivalentes redutores (carregados de energia) ) no citosol, que são produzidos na via glicolitica, são desviados para via láctica 1 e consumidos pela enzima lactato desidrogenase, com produção final na via de lactato. Com isso a lançadeira do glicerol-3-fosfato ficara totalmente inibida por falta de NADH para o seu funcionamento.

Oitavo estagio.

(entrada de funcionamento do ciclo de cori que evita a parada da via glicolitica, pois vai consumir o piruvato que se acumula no citosol na célula), com produção também de ATP.

O ciclo de Cori, ou via glicose-lactato-glicose consiste na conversão da glicose em lactato, produzido em tecidos musculares durante um período de privação de energia na celula, seguida da conversão do lactato em glicose, no fígado.

Para obtenção de energia sob a forma de trifosfato de adenosina (ATP), a glicose é convertida a glicose-6-fosfato pela via da hexose, e a glicose-6-fosfato a piruvato através da glicólise. Durante o metabolismo aeróbio normal, o piruvato é então oxidado pelo oxigénio molecular a CO₂ e H₂O.

Se o piruvato aumetar em grandes concentrações no citosl, seguido da parada da lançadeira glicerol-3-fosfato. Nestes casos, a glicose-6-fosfato é convertida a piruvato e depois a lactato, através da via da láctica, obtendo nos músculos ATP, ficando independente da mitocôndria (funciona sem oxigénio).

Este lactato acumula-se no tecido muscular e difunde-se posteriormente para a corrente sanguínea. o lactato é convertido a glicose através da gliconeogénese, no fígado. O indivíduo continua a ter uma respiração normal: o O₂ extra consumido neste período promove a fosforilação oxidativa no fígado e, consequentemente, uma produção de ATP. O ATP é necessário para a gliconeogénese, formando-se então a glicose a partir do lactato, e esta glicose é transportada de volta pela corrente sanguenia para celula entrando na via da hexose/via glicolitica/via lactia, produzindo um ciclo que manten a via glicolitica funcionando permanente com produção de ATP.

A importância do ciclo de cori

O ciclo de cori evita que o lactato se acumule na corrente sanguínea, mas, por ser um sal, o lactato não poderia provocar acidose. Embora o sangue se comporte como uma solução tampão, o seu pH poderia diminuir (tornar-se-ia mais ácido) com um excesso de hidrogênio, que também é liberado pela dissociação do ácido lático. O ciclo de cori é muito importante para manter a glicemia constante durante a parada do ciclo de krebs.

O ciclo de cori baseia-se na prevenção da acidose láctica no músculo sob condições anaeróbias ou parada do ciclo de krebs. No entanto, normalmente, antes disso acontecer o ácido láctico é transferida para fora dos músculos e ao fígado.

O ciclo de cori é também importante para a produção de ATP no citosol, pela via glicolitica, a fonte de energia, durante a parada do ciclo de krebs. O ciclo de Cori funciona de forma eficiente, mesmo que a atividade do ciclo de krebs cesse. Isto e possivel porque a celula substitui o ciclo de krebs que esta com defeito, pela beta oxidação que não tem ligação nenhuma com a glicolise, de tal forma que a beta oxidação e vai produzir NADH e FADH2 para que a cadeia de transporte de elétrons possa produzir energia com a máxima eficiência. (independente da via glicolitica).

Desenho conceitual do Funcionamento do ciclo de cori

Nono estagio.

(a cadeia respiratória começa a ficar inibida por falta de NADH e FADH2 e por consequência diminui a concentração de ATP no citosol ,

O ciclo de Krebs para de funcionar e fornecer NADH e FADH2

A via DOP para de funcionar e fornecer NADH

A lançadeira glicerol-3-fosfato para de funcionar e fornecer FADH2

Obs. Se a célula completar 100% as três etapas, ela morrera por falta de energia (ATP)

Solução do problema

Entrada do sistema de segurança 2 (contra queda de energia na célula por parada do ciclo de krebs), vai começar antes que a célula complete a faze 2 e 3, mais não vai impedir que isso aconteça.

O sistema de segurança 02 que altera todo o metabolismo da célula se inicia com duas ações.

Ativação da enzima adenilato cinase.

Ativação de receptores adrenérgicos.

A ativação da enzima adenilato cinase e um sistema de recuperação rápido de ATP.

Quando o ciclo de Krebs para de funcionar, as concentrações de NADHs e FADH2 que vão para cadeia respiratória para produção de energia (ATP) caem violentamente, isso causa um efeito idêntico a um jejum prolongado, e todas às reações dependentes de ATP tanto na mitocôndria como citosol, diminuem suas velocidades, quando a concentração de ATP no citosol diminuir, tem por consequência a concentração de ADP aumentar muito. Isso ativa a enzima adenilato cinase, que na sua reação tem a função de pega 02 ADPs, e retira o fosfato de um ADP e passa para o outro ADP formando um ATP, e o ADP que perdeu o fosfato se converte em AMP, isso aumenta a concentração de ATP no citosol por um período pequeno tempo. Um efeito final da ativação da enzima adenilato cinase tem por consequência amentar a contração de AMP no ciosol. Que e o principal ativador da enzima FOSFOFRUTOCINASE-1, a consequência disso e que a via glicolitica vai ficar sempre ativada no estado fermentado. Alterando o metabolismo no citosol e na mitocondria.

Adenilato cinase ou adenilato quinase  (também conhecida como ADK) é uma enzima fosfotransferase que catalisa a interconversão de nucleotídeos adenina, e desempenha um papel importante na homeostase de energia celular.

A constante de quilíbrio varia com as condições, mas é próxima de 1.  Então, a ΔG^o para desta reação é próxima de zero. Nos músculos a concentração de ATP é tipicamente 7 a 10 vezes que a de ADP, e usualmente maior que 100 vezes a de AMP. A taxa de fosforilação oxidativa é controlada pela disponibilidade de ADP. Assim, a mitocôndria tenta manter ATP a níveis elevados devido à ação combinada de adenilato cinase e os controles da fosforilação oxidativa.

Substrato e produtos

A reação catalisada é:

2 ADP ⇔ ATP + AMP

Funcionamento da enzima adenilato cinase

O metabolismo energético da célula resolveu o problema da queda energia, por um pequeno tempo ativando a enzima adenilato cinase, mais isso não e o suficiente, pois não e sustentável. Agora o metabolismo energético precisa resolver o problema do ciclo de Krebs parado, substituindo este processo por outro que produza também NADH e FADH2. Dentro da mitocôndria para que a cadeia respiratória possa produzir ATP. (como resolver)?

Resposta: Ativação da beta oxidação que ocorre na matriz mitocondrial.

A outra possibilidade para substituição do ciclo de Krebs e a ß oxidação que é um processo catabólico de ácidos graxos que consiste na sua oxidação mitocondrial. Eles sofrem remoção, por oxidação, de sucessivas unidades de dois átomos de carbono na forma de acetil-CoA. Como exemplo pode ser citado o ácido palmítico, um ácido graxos de 16 carbonos, que vai sofrer sete reações oxidativas, perdendo em cada uma delas dois átomos de carbono na forma de acetil-CoA. Durante o processo serão produzidos moléculas de FADH2 e NADH, e ao final desse processo os dois carbonos restantes estarão na forma de acetil-CoA.

Agora a celula tem produção de FADH2 e NADH que vão para cadeia respiratória para produção de ATP (substituindo o ciclo de Krebs).

Substituição do ciclo de Krebs pela beta oxidação

Para a beta oxidação ocorrer e necessário disponibilidade de ácidos graxos chegando à mitocôndria. (como resolver)

Resposta: Devido à parada do ciclo de Krebs, que tem por consequência baixa concentração de energia (ATP) na célula, Aumenta a afinidade pela adrenalina dos Receptores adrenérgico α₁ associado a proteína G_Q, e os Receptores adrenérgico b associado a proteína G_S. A resposta vai ser catabolica, uma delas vai ser ativação da enzima LHS (lipase hormônio sensível) que da inicio a lipólise no tecido adiposo.

Através da quebra de triagliceróis para gerar ácidos graxos livres, usados como substrato para beta oxidação.

O que fazer? (atuação da Adrenalina na célula)

Os receptores adrenérgicos ou adrenoreceptores

Os receptores adrenérgicos  pertence a classe de receptores ligados à proteína G e que são alvos das catecolaminas. Os receptores adrenérgicos são ativados por seus ligantes endógenos, as catecolaminas: 

adrenalina (epinefrina) 

noradrenalina  (norepinefrina).

Muitas células possuem estes receptores, e a ligação de um agonista geralmente causará uma resposta simpática, ou seja, respostas de luta ou fuga. Por exemplo, a frequência cardíaca aumenta, as pupilas se dilatam, há a mobilização de energia e o fluxo sanguíneo é desviado de órgãos não essenciais para o músculo esquelético.

Todos os dois hormônios atuam através de receptores específicos presentes nas células-alvo. Os receptores fornecem o meio pelo qual os hormônios interagem inicialmente com as células, e podem se localizar na membrana plasmática, citosol e no núcleo celular. São proteínas as quais, os hormônios correspondentes, com alta especificidade e afinidade, provocam mudanças conformacionais que desencadeiam reações modificadoras do metabolismo da célula-alvo, constituindo a resposta celular. Os receptores não são componentes fixos, podendo variar o número de receptores para cada tipo de célula, com isso variando o grau de resposta. A união hormônio-receptor é forte, mas não covalente, sendo equivalente à união de um efetor alostérico com a enzima que o regula. O sítio de união é esteroespecífico, onde somente se une o hormônio correspondente ou moléculas similares. As estruturas análogas, denominadas “agonistas”, se unem aos receptores, ocasionando os mesmos efeitos que o hormônio.

Qual o primcipal objetico da celula com a adrenalina (com a parada do ciclo de Krebs).

Ácidos graxos livres em níveis aumentados no sangue

Estímulo à proteólise

Estímulo à lipólise

-Receptores adrenérgico B associado à proteína G_S – que tem por segungo mensageiro o AMPc

-Receptores adrenérgico α₁ associado a proteína G_Q – que tem por segungo mensageiro o calcio (Ca2+)

Subtipos

O mecanismo dos receptores adrenérgicos. A adrenalina e noradrenalina são os ligantes endógenos dos receptores, tanto do α₁, α₂ e β.

Funcionamento do Receptore b (beta) adrenérgico associado à proteína G_S.

Com o estresse na célula por baixa de energia, causado pela parada do ciclo de Krebs. A adrenalina vai ser aceito pelo receptor beta adrenérgico no adipócito, que vai ativar uma proteína Gs que vai fazer a ativação da adenilato ciclase, que faz a conversão de ATP em AMPc (aumentado os níveis de AMPc intracelular), o AMPc e o ativador da proteína PKA, que vai atuar de 02 formas.

Ação. Ativar proteínas de transporte perilipinas que englobam as reservas de triaglicerol dentro do adipócito, para fazer a mobilização para serem quebrados. Pela proteína LHS.

2 - Ação. Através do AMPc a PKA vai colocar um fosforo na enzima LHS ( lipase hormônio sensível) fazendo a sua ativação expondo o seu sitio para fazer a quebra do triacilglicerol, gerando como produto 02 ácidos graxos e uma molécula de 2-monoacilglicerol (possui um acido graxo na posição do carbono 2) que vai ser quebrada por outras lipases intracelulares, o acido graxos vai para a circulação e recepcionado pela proteína albomina, ( porque o acido graxo e apolar), que será seu transportador na corrente sanguínea, que vai para célula com dificuldade de energia, e pode entrar pela membrana celular de 02 maneiras, por uma proteína FATP ou por flip-flop, o acido graxo dentro da célula e recebido pela proteína FABP, que vai transportar o acido graxo no interior da célula, os ácidos graxos curto, médio e longo (entre 04 e 20 carbonos) vão para mitocôndria onde vai ser feito a beta oxidação desses ácidos graxos. A mitocôndria recebe também os ácidos graxos insaturados, os ácidos graxos ramificados e de cadeia muito longa (com mais de 20 carbonos), vãos para os próximos que vai fazer a alfa oxidação desses ácidos graxos, diminuindo o tamanho da cadeia para entrar na mitocôndria. Para fazer peta oxidação. Para entrar na mitocôndria os ácidos graxos precisão ser ativados, isso e feito por adição de um Sh-coa usando um ATP, os ácidos graxos dentro da mitocôndria e feito a beta oxidação.

Os receptores β possuem os subtipos β1, β2 e β3. Todos os três estão ligados às proteínas Gs, que por sua vez, estão ligados a adenilato ciclase. Agonista obrigatório, assim, provoca um aumento na concentração intracelular do segundo mensageiro AMPc.

Receptores β₁

As ações específicas do receptor β₁ incluem:

Aumento do débito cardíaco, através do aumento da freqüência cardíaca e do aumento do volume expulso com cada batimento (aumento da fração de ejeção).

liberação de renina nas células justaglomerulares.

lipólise no tecido adiposo

Receptores β₂

O receptor β₂ é um receptor polimórfico e é o receptor adrenérgico predominante nos músculos lisos que causam o relaxamento visceral. Entre as suas funções conhecidas estão:

relaxamento da musculatura lisa, por exemplo, nos brônquios; Lipólise do tecido adiposo.

relaxamento do esfíncter urinário, gastrointestinais e do útero grávido;

relaxamento da parede da bexiga;

dilatação das artérias do músculo esquelético;

glicogenólise e gliconeogênese

aumento da secreção das glândulas salivares;

inibição da liberação de histamina dos mastócitos;

aumento da secreção de renina dos rins,

Brônquios.

Receptores β₃

É o receptor adrenérgico que predominantemente causa efeitos metabólicos, nas quais as ações específicas do receptor β₃ incluem, por exemplo, a estimulação da lipólise do tecido adiposo, está também presente na bexiga no musculo detrusor.

AMPc

O AMPc é o mediador comum da ação de muitos hormônios. É formado pela ativação de uma enzima plasmática, adenilato ciclase, que converte ATP em 3`-5`-adenosina monofosfato cíclica (AMPc), como consequência da interação entre um hormônio e seu receptor específico. Esta enzima pode ser estimulada ou inibida, mediante mecanismos que envolvem complexos protéicos regulatórios localizados na membrana plasmática ou proteína reguladora do nucleotídeo guanina, conhecidos como “Gs”, e “Gi”, que possuem subunidades a, b e y. As “Gs” estão localizadas no lado citosólico da membrana plasmática, e se unem a um nucleotídeo, o GTP (trifosfato de guanosina), estimulando a produção de AMPc, pela ativação da adenilciclase (Figura 3).

A proteína Gs está inativa, quando a subunidade (a) está unida ao GDP. Quando ocorre a união hormônio-receptor, ocorre a fosforilação do GDP em GTP, tornando a Gs ativada. As subunidades, b e y, dissociam-se da subunidade (a). A subunidade Gsa, quando unida ao GTP, sedesloca na membrana, desde o receptor até uma molécula de adenilciclase, ocorrendo sua ativação. Depois de ativada, a adenilciclase catalisa a produção de AMPc a partir de ATP. Quando a subunidade Gsa se reassocia com as subunidades, b e y, a Gs torna a estar disponível para uma nova interação com o complexo hormônio-receptor. O sinal continua dentro da célula com a união do AMPc a uma proteína quinase (proteína quinase A- PKA) que ativada, fosforila uma proteína, nos grupos hidroxila dos aminoácidos Thr e Ser, e esta proteína pode induzir mudanças em rotas metabólicas. A ação das proteínas-quinases é reversível pela ação de fosfatases específicas, as quais defosforilam as proteínas substrato das proteínas-quinases inativando-as. O estado de fosforilação ou defosforilação das proteínas substrato é o que determina sua atividade fisiológica. Um exemplo seria a enzima que degrada o glicogênio, a glicogênio-fosforilase a, que é ativa quando é fosforilada, enquanto que a enzima que sintetiza o glicogênio, a glicogênio-sintetase, é ativa quando defosforilada. Como as diferentes células têm receptores específicos para os diferentes hormônios, o AMPc opera como um metabólito comum para a ação de vários hormônios. Assim, cada célula tem diferentes enzimas que reconhecem diferentes hormônios, mas que são afetadas pelo AMPc.

O receptor α possui os subtipos α1 e α2. possuem mecanismos de atuação distintos

- O receptor α1 esta ligado a proteína Gq

- O receptor α2 esta ligado a proteína Gs

Funcionamento do Receptor α₁ (alfa) adrenérgico associado à proteína Gq.

O receptor adrenérgico α₁ é um dos tipos de receptores adrenérgicos presentes na membrana plasmática de certas células, cuja função principal é a de promover vasoconstricção. São membros da superfamília de receptores associados à proteína G. Ao ser ativados por seu ligante, uma proteína heterodimérica G, chamada G_q, ativa a fosfolipase C, que quebra o fosfatidilinositol 4,5-bifosfato (PIP2) em inositol trifosfato (IP3) e diacilglicerol (DAG). O IP3 interagem com os canais de cálcio do retículo sarcoplasmático, liberando o cálcio que estava retido para o citoplasma. o cálcio se liga a enzima PKC que por sua vez vai ativar as enzimas cinase (de fosforilação). Que por sua vez vai fosforilar a enzima LHS. Fazendo com que fique ativada para fazer a quebra do triacilglicerol gerando como produto 02 ácidos graxos e uma molécula de 2-monoacilglicerol (possui um acido graxo na posição do carbono 2) que vai ser quebrada por outras lipases intracelulares.

O DAG abre canais de Cálcio na membrana e também vai estimular a proteína PKC, que vai ativar as enzimas cinase (fosforilação), Que por sua vez vai fosforilar a enzima LHS.

Os segundos mensageiros IP₃ e DAG. Possuem várias funções em comum, mas também efeitos individuais. Entre os efeitos comuns, ou de forma inespecífica incluem.

Vasoconstrição das artérias coronárias

Vasoconstrição das veias

Diminuição da motilidade do músculo liso no trato gastrointestinal

Ações específicas do receptor α₁ envolve sobretudo contração do músculo liso.

ducto deferente

pelos (músculo eretor de pelo)

útero (na gravidez)

bronquíolos (embora possua efeito menor do que o efeito relaxante do receptor β2)

vasos sanguíneos do corpo ciliar (a estimulação provoca midríase)

Outros efeitos incluem a glicogenólise e a gliconeogênese a partir do tecido adiposo e da reserva de glicogênio do fígado, bem como a secreção de glândulas sudoríparas e a reabsorção de Na⁺ nos rins. Alguns antagonistas são usados na hipertensão.

Cálcio

O cálcio é um importante regulador de vários processos celulares, e atua também como um segundo mensageiro de ação hormonal. É essencial para ativação da fosfolipase A2, sendo requerido para a transdução do sinal entre o receptor hormonal e a adenilato ciclase ou a guanilciclase. Hormônios podem translocar Ca2+ para o citosol que funciona tanto nos processos de ativação enzimática, ou contração celular. Ele pode agir como um inibidor da atividade da adenilciclase, e pode aparecer como estimulador da atividade cíclica da fosfodiesterase dos nucleotídeos. O Ca2+ é requerido em alguns sistemas celulares, pois promove a interação entre o receptor hormonal e os nucleotídeos. A concentração de Ca2+ extracelular é maior que a intracelular (5 mM vs. 0,1-10 mM respectivamente). A concentração citosólica de Ca2+ é mantida em baixa concentração, mediante uma bomba de Ca2+ no retículo endoplasmático, nas mitocôndrias e nas membranas plasmáticas, sendo a entrada de Ca2+ é restrita e ocasionada por estímulos neuronais ou hormonais. A ação do Ca2+ é regulada por uma proteína chamada de calmodulina, ou proteína reguladora cálcio dependente (CDR). Ela possui quatro sítios de união com Ca2+, os quais provocam uma mudança conformacional quando estão ocupados, relacionada com a habilidade da calmodulina para ativar ou inativar enzimas.

Obs. além de gerar calor e ATP, a mitocôndria também pode produzir radicais livres, num processo estimulado por altas concentrações de cálcio. “Entende-se hoje que ela é também um dos pontos importantes que decidem o momento em que a célula deve morrer”. Até meados da década de 1970, sabia-se que o excesso de cálcio era tóxico às mitocôndrias por estimular a formação de radicais livres. O trabalho de Vercesi, além de confirmar esse fato, demonstrou pela primeira vez que os radicais livres produzidos pelo excesso de cálcio atacam a membrana mitocondrial, abrindo poros, impedindo a produção de ATP e acelerando a morte celular. O modelo desenvolvido pelo grupo mostra as etapas pelas quais o cálcio aumenta a produção de oxigênio reativo e a abertura do poro, que pode mediar a morte celular tanto por necrose quanto por apoptose (morte celular programada). 

“Em condições normais, o sistema antioxidante mitocondrial combate os radicais livres, mas com o excesso de cálcio, não há como vencer os radicais livres”, explica. A morte celular, por sua vez, pode provocar tanto a redução da funcionalidade do tecido atingido, quanto mutações genéticas, caso as moléculas de oxigênio reativo ataquem o DNA. Nesse caso, uma das conseqüências possíveis é o surgimento do câncer.

Como resolver isso?

Resposta: como a via da pentose fosfato e super expressa, a produção de NADPH e alta, a glutianona e reduzida que e um sistema antioxidante eliminando (os radicais livres), o peróxido de hidrogênio nas membranas externas da mitocôndria na célula. Aumentando a integridade da membrana mitocondrial. Impedindo a morte da célula por apoptose. Impedindo também o efeito de radicais livres causados por maior concentração cálcio no citosol.

NADPH e Glutianona

A importância da via das pentoses fosfato também se relaciona com a redução da glutianona, um redutor imediato de diversos processos celulares e importante eliminador de peróxido de hidrogênio das células. Ao exercer sua ação redutora, os grupos SH de duas moléculas de glutianona são oxidados, formando uma ligação S-S da glutianona dissulfeto, forma não redutora.
A restauração da forma SH da glutianona é obtida por reação com NADPH, tornando-a redutora novamente.

G-S-S-G + NADPH + H ------à 2G –SH + NADP+

Funcionamento do Receptor α₂ (alfa) adrenérgico associado à proteína G_S. (inibidor da proteína LHS)

O receptor está acoplado a uma proteína Gi. Sua ativação causa a inibição da atividade da adenilato ciclase com consequente redução dos níveis de AMPc. Não há abertura de canais de Ca++ necessários para a liberação do neurotransmissor.

Existem três subtipos homólogos de receptores α₂: α2A, α2Β e α2C.

As ações específicas do receptor α₂ incluem:

Inibição da insulina no pâncreas

Indução da liberação de glucagon do pâncreas.

contração dos esfíncteres no trato gastrointestinal.

feedback negativo nas sinapses neuronais (inicia a recaptação de norepinefrina)

Com a parada do ciclo de Krebs, a uma atuação maior da adrenalina na célula do câncer de mama, com ativação da PKA , PKC e uso das reservas de cálcio intracelular e extracelular, nas principais vias, produzindo uma reprogramação do metabolismo energético, com o objetivo de produção de energia.

Arias afetada:

Com a ativação da PKA e PKC e uso do cálcio intracelular e extracelular, tudo será reprogramado, mais dentro dos níveis normais de atuação.

OBS: A melhor opção de ativação dos receptores adrenérgicos alfas 1 ou beta, vai depender do tipo de célula e o momento metabólico que se encontra. (este e um outro projeto –dependente deste)

A adrenalina resolveu o problema do ciclo de Krebs parado, ativando a enzima LHS que vai fornecer ácidos graxos livres para serem beta oxidados, produzindo NADH e FADH2 para cadeia respiratória produzir ATP.

A adrenalina pode estimular a secreção de hormônios como insulina, glucagon, gastrina, etc. Estimula o aumento da concentração de glicose no plasma. Promove a fosforilação de proteínas no fígado, envolvidas na regulação do metabolismo do glicogênio. Participa da degradação de triacilgliceróis armazenados no tecido adiposo. Onde a uma lipolise e ativada em reposta a uma sinalização beta adrenérgica no tecido adiposo, isto vai aumentar os níveis de ácidos graxos no sangue (400um) no sangue, que vão para a célula que esta com o nível de energia muito baixo, devido à parada do ciclo de Krebs (provocando um efeito como um jejum prolongado), o AciL-CoA entram na mitocôndria e passa pelo processo de beta oxidação com produção de NADH, FADH2 e AcetiL-CoA. Os NADHs e FADH2 que vão para cadeia respiratória para produção de energia (ATP), substituindo assim o ciclo de Krebs que esta parado,

Produção de FADH2, NADH e AcetiL-CoA da beta oxidação

A ß oxidação é dividida em quatro reações sequenciais:

Oxidação, na qual o acil-CoA é oxidado a enoil-CoA, com redução de FAD a FADH2

Hidratação, na qual uma dupla ligação é hidratada e ocorre a formação de 3-hidroxiacil-CoA

Oxidação de um grupo hidroxila a carbonila, tendo como resultado uma beta-cetoacil-CoA e NADH

Cisão, em que o ß-cetoacil-CoA reage com uma molécula de CoA formando um acetil-CoA e um acil-CoA que continua no ciclo até ser convertido a acetil-CoA

O AcetiL-CoA que sobra da beta oxidação começa a aumentar muito a sua concentração da mitocôndria, pois na célula de câncer não sintetiza corpos cetônicos. Esta e uma função apenam no fígado.

Agora surgiram 03 problemas.

Para onde vai o excesso de AcetiL-CoA

A concentração de oxaloacetato acaba

A enzima citrato sintase fica inibida por falta de oxaloacetato

Mesmo que a enzima citrato sintase queira fazer a condensação do AcetiL-CoA que estar vindo da beta oxidação com o oxaloacetato, não consegue porque o ciclo de Krebs parou, e a ultima reação do ciclo que e feita pela enzima malato desidrogenase mitocondrial não acontece, esta reação converte o malato em oxaloacetato. Mantendo uma concentração basal de oxaloacetato na mitocôndria.

A outra opção que a célula tem para manter a concentração basal de oxaloacetato na mitocôndria, e pela lançadeira malato/espartato. Que também não estar funcionando, porque os NADHs produzidos na via glicolitica, agora vão para enzima lactato desidrogenase, que converte o piruvato que e o produto final da via glicolitica em lactato. E com isso a via glicolitica se mantem sempre ativada. Com produção de ATP no citosol.

beta oxidação no câncer de mama

universidade estadual de campinas instituto de biologia

larissa menezes dos reis

Aumento de beta-oxidação confere resistência à inibição de glutaminase em células de câncer de mama triplo-negativo

Aumento da concentração de AcetiL-CoA na matriz mitocondrial

1-O AcetiL-CoA que vem da beta oxidação aumenta a sua concentração na mitocôndria.

2-O oxalocetato diminui a sua concentração com a parada parcial do ciclo de Krebs e inibição da lançadeira malato/espartato.

3-Inibição da enzima citrato sintase por falta de oxaloacetato.

Universidade metodista de piracicaba

Faculdade de ciências da saúde

Programa de pós-graduação em educação física

Expressão de MCT1 e MCT4 em tecidos ativos e inativos decamundongos após sessão aguda de natação na máximafase estável do lactato

luis felipe milano Teixeira

Faculdade de Medicina do ABC (FMABC). Organização Social de Saúde. Fundação do ABC. Santo André, SP, Brasil

Avaliação do valor prognóstico de transportadores de monocarboxilatos (MCT) em pacientes com câncer de mama

Transportadores de monocarboxilato (proteínas MCT): funções orgânicas durante a prática de exercícios aeróbicos e anaeróbicos

Como a célula vai resolver estes 03 problemas?

Resposta: lactato.

A importância da remoção aumentada do lactato reside no fato de que, quando este é transportado para o meio extracelular pelos MCTs, por simporte, íons H+ são liberados, auxiliando na manutenção do pH intracelular. Ainda, quando o piruvato é convertido em lactato pela via lactia-1, um sistema de tamponamento citosólico é ativado pela geração de nicotinamida adenina dinucleotídeo, na forma oxidada (NAD+) que tampona os íons H+ intracelulares.

Tamponamento citosólico dos íons H+, causados por lactato

Importância da via lactia 1 para tamponamento dos íons H+ intracelulares, com ativação da enzima lactato desidrogenase que consome o NADH produzido pela via glicolitica

A via glicolitica permanece no estado fermentado, com uma produção permanente de lactato,

Os prótons de hidrogênio (H+) e lactato são gerados na célula como produtos do metabolismo energético. lactato e o H+ produzidos são removidos a partido líquido intracelular, sendo esse mecanismo de remoção e liberação um passo primordial no

controle da acidose (queda no pH)

A maioria das células, incluindo as fibras musculares, mantém um pH relativamente

constante, com a saída de lactato e H+ mediada pelos MCTs. Após sua remoção, o íon H+ associa-se ao bicarbonato (HCO3-), formando, subseqüentemente, ácido carbônico (H2CO3) pela ação da enzima anidrase carbônica (CA) e, posteriormente, água (H2O) e dióxido de carbono (CO2). A alta concentração de ácido carbônico no espaço intersticial fornece um mecanismo de proteção extracelular contra a liberação de H+ pelo tecido muscular

A remoção de lactato e H+ é realizada através do co-transporte, pela mediação das

proteínas MCTs, especificamente pelas isoformas MCT1 e MCT4

O MCT1 tem relação com o conteúdo mitocondrial muscular, sendo encontrado em

maior proporção na membrana sarcolemal das fibras oxidativas. A isoforma MCT4 encontra-se mais expressa na membrana sarcolemal das fibras glicolíticas, denotando uma relação dessa isoforma com o efluxo de lactato

MCT1

O MCT1 é o membro da família dos MCTs mais estudado, estando este presente na

maior parte dos tecidos. Trata-se de uma proteína com 12 domínios

transmembranares com o N- e C-terminal intracelulares e com 494 aminoácidos. Este transportador aceita uma ampla gama de ácidos monocarboxílicos como substrato. Alguns cetoácidos derivados da transaminação de aminoácidos como fenilpiruvato,

α-cetoisocaproato, α-cetoisovalerato, α-ceto-β-metilvalerato podem também ser transportados pelo MCT1, mas o seu transporte ocorre muito lentamente, atuando antes como fortes inibidores competitivos do transporte de outros monocarboxilatos . O principal papel fisiológico do MCT1 é o transporte de lactato através da membrana plasmática, podendo mediar esse transporte para o interior ou exterior da célula, dependendo do gradiente de concentração de lactato e do pH [56, 59]. A correta expressão membranar e atividade do MCT1 depende da atividade de uma proteína auxiliar (chaperona), a CD147

Expressão do MCT1 (na mitocôndria) em tipos de câncer

MCT4

O MCT4 é particularmente expresso em tecidos com elevada atividade glicolítica

como o músculo ou astrócitos, por exemplo. Trata-se de um transportador de baixa afinidade para o piruvato e lactato (Km de 150 e 28 mM, respetivamente) pelo que a sua função está essencialmente relacionada com o efluxo de lactato pela célula. Tal como o MCT1, também o MCT4 necessita da atividade da CD147 para a sua funcionalidade. O MCT4 é especialmente induzido, via HIF-1 em condições de hipoxia, situação em que a célula recorre à atividade glicolítica para a obtenção de energia, acumulando lactato. Este aumento de expressão correlaciona-se com o papel deste transportador no efluxo de lactato. Ao contrário dos MCT1 e MCT2, a expressão do MCT4 é induzida em condições de hipoxia, devido à presença no seu promotor de quatro potenciais elementos de resposta à hipoxia (HRE).

Regulação da expressão dos transportadores de monocarboxilatos 1 e 4. As caixas azuis

representam os estímulos que provocam um aumento da sua expressão, enquanto as caixas verdes

representam os estímulos que levam à sua repressão. Figura retirada de

Ilustração das principais etapas do transporte e da degradação do lactato e do piruvato no meio intramuscular (adaptado de GLADDEN, 2004). Hipoteticamente, esses metabólitos poderiam ser transportados para a mitocôndria por meio dos MCT1. Em seguida, o lactato seria convertido em piruvato por meio da LDH. Assim, haveria a redução da NAD e da FAD via LDH  e do ciclo do ácido cítrico (CAC), as quais seriam posteriormente oxidadas na cadeia de transporte de elétrons (CTE) para a ressíntese da ATP .

Ativação do transportador de lactato mct-1 na mitocôndria para produção de lactato

OBS; o lactato quando entra na mitocôndria além de ajudar no controle do PH no citosol, vai ser usado indiretamente para produzir ATP pela via lactia 3.

A via lactia 3 catalisa a interconversão de lactato em piruvato  com uma concomitante interconversão de NAD⁺ e NADH. Que converte o lactato que veio da via lactia 1 em piruvato, na mitocondria. Como a produção de NADH pela enzima lactato desidrogenase mitocondrial. A cadeia respiratora volta a produzir ATP.

O LACTATO chegou à mitocôndria mais o que ele tem haver com o oxaloacetato?

Resposta: o lactato e convertido a piruvato pela enzima lactato desidrogenase mitocondrial na via lactia 3, este piruvato vai em direção a via DOP que estava parada por falta de piruvato. Como agora a concentração de piruvato começa a aumentar na mitocôndria, a via DOP deveria ativar o complexo piruvato desidrogenase, e funcionar normalmente, mais isso não acontecem.

Piruvato carboxilase no câncer de mama

https://bdigital.ufp.pt/bitstream/10284/4476/1/PPG_22125.pdf

Alterações metabólicas no diabético

Funcionamento da via lactia-3 na mitocôndria (converte lactato em piruvato)

Porque a via DOP não ativa o complexo desidrogenase?

Resposta: a beta oxidação inibe indiretamente o complexo desidrogenase na via DOP.

No processo normal o piruvato. Entra na via DOP (via de descarboxilação e oxidação do piruvato), Este sofre um processo de descarboxilação oxidativa, catalisado pelo complexo enzimático piruvato desidrogenase, que resulta na formação de AcetiL-CoA  bem como numa molécula de NADH. Esta reação é irreversível, o AcetiL- CoA  é condensado com oxaloacetato pela enzima citrato sintase, formando citrato, esta e primeira reação do ciclo de Krebs. Como a beta oxidação substitui o ciclo de Krebs. produzindo 03 substratos NADH, FADH2 e Acetil-CoA.

-O NADH e FADH2 vão para cadeia respiratória para produção de ATP.

-O Acetil-CoA acumula-se porque o ciclo de Krebs esta parado parcialmente.

A via DOP disponibiliza 02 opções para o piruvado. A primeira opção e ser convertido a Acetil-CoA pelo complexo desidrogenase. A segunda opção e ser convertido em oxaloacetato pela enzima piruvato carboxilase

Regulação da via DOP por Acetil-CoA.

O Acetil-CoA em altas concentrações inibe por feedback o complexo piruvato desidrogenase, e ativa a enzima piruvato carboxilase.

O Acetil-CoA em altas concentrações ativa a enzima piruvato carboxilase, e inibe o complexo piruvato desidrogenase.

O Acetil-CoA em altas concentrações baixas ou normais, mantem ativado somente o complexo piruvato desidrogenase .

Opções do piruvato na via DOP

Entrada de lactato na mitocôndria que Ativa a via lactia-3 produzindo piruvato, que entra na via DOP, que vai Produzir oxaloacetato.

A concentração de oxaloacetato começa a se normalizar, com a entrada do lactato na mitocôndria. o lactato entra na via lactia 3 e é convertido a piruvato pela enzima lactato desidrogenase mitocondrial. O piruvato vai agora para via DOP, onde e convertido a oxaloacetato pela enzima piruvato carboxilase em resposta ao ciclo de Krebs parado.

Sequencia de processos apos a produção de lactato

1-Produção de lactato no citosol na via lactia 1

2-Entrada de lactato na mitocôndria pelo transportador MCT1

3-Conversão de lactato em piruvato na via lactia 3

4-inibção do complexo desidrogenase na via DOP pela beta oxidação

5-ativação e conversão de piruvato em oxaloacetato na via DOP pela beta oxidação

Obs; a síntese de corpos cetónicos, que Poderia consumir as moléculas de Acetil-CoA não acontece, porque este processo acontece somente no fígado.

Agora a célula tem Acetil-CoA , que veio da beta oxidação e oxaloacetato que foi produzido a partir do lactato dentro da mitocôndria, o que acontece?

Resposta: Acontece a primeira reação do ciclo de krebs. Que e a Formação do citrato.

Universidade de Brasília

Joseilma Luciana neves Siqueira

Alterações estruturais e metabólicas induzidas por citrato em células tumorais

(MCF-7) e não tumorais (fibroblastos) in vitro

Todas as reações do ciclo do ácido cítrico são reversíveis à exceção da primeira etapa ou reação do ciclo krebs, que é a condensação do acetil-CoA com o oxaloacetato para formar citrato, que e catalisada pela enzima citrato sintase.

Para começar a primeira volta do ciclo de krebs, a molécula de acetil- CoA doa seu grupo acetil para um composto de quatro carbonos, o oxaloacetato, para formar a molécula de citrato com seis carbonos. Citrato

Nesta reação, o grupamento metil (CH3) do grupo acetil é ligado ao grupo carbonila do oxaloacetato, formando um intermediário instável, o citroil CoA, que permanece ligado ao sítio ativo da enzima. Esse intermediário é rapidamente hidrolisado, liberando a coenzima A e uma molécula de citrato. A hidrólise desse tioéster de alta energia torna a reação altamente exergônica. A grande variação de energia livre nesta reação é essencial

para o funcionamento para funcionar a primeira reação do ciclo, pois, a concentração de oxaloacetato que é produzido a partir do lactato e muito baixa.

Acontece a primeira reação do ciclo de krebs. A  enzima citrato sintase, liga o Acetil- CoA com o oxalacetato, para formar o citrato (ácido tricarboxílico).

Porque a célula da inicio a primeira reação do ciclo de krebs, se o ciclo esta com defeito a partir da enzima aconitase?

Resposta: 02 objetivos:

Retirar o excesso de Acetil- CoA que e o produto final da beta oxidação, e coloca-lo para fora da mitocôndria,

Manter a concentração de oxaloacetato estável no interior da mitocôndria.

Um resumo simplificado:

A via da hexose, via glicolitica e via lactia 2, ficam ativadas permanentemente produzindo lactato.

O lactato entra na mitocôndria e a via lactia-3 o converte em piruvato.

O piruvato entra na via DOP e é convertido a oxaloacetato

O oxaloacetato aumenta de concentração.

A adrenalina ativa a enzima LHS, que degrada triacigliceroes abastecendo a célula de ácidos graxos, que vão para mitocôndria para serem beta oxidados, produzindo 3 produtos (NADH, FADH2 e AcetiL-CoA)

Os NADH, FADH2 vão para cadeia respiratória para produção de ATP, substituindo a produção do ciclo de Krebs.

O AcetiL-CoA aumenta de concentração

A produção de AcetiL-CoA e oxaloacetato e permanente.

A enzima citrato sintase e ativada condessado o AcetiL-CoA com o oxaloacetato, produzindo citrato.

A produção de citrato e permanete.

O citrato aumenta de concentração porque o ciclo de Krebs esta parado, da enzima aconitase para frente.

Após acontecer a primeira reação do ciclo de Krebs a concentração citrato aumenta e a lançadeira de citrato/malato (antiporter), e ativada colocando o citrato para fora da mitocondria.

O oxaloacetato produzido na mitocôndria, não e proveniente do lactato?

Resposta: Sim, mais será substituído pelo citrato.

O citrato vai ser o principal responsável por manter a concentração basal de oxaloacetato na mitocôndria, o lactato será usado para ajudar manter a concentração basal, se esta concentração cair muito.

O transportador de citrato-malato, ou citrato-piruvato, é um mecanismo de transporte de ácido acético que encontramos na membrana mitocondrial interna, e que permite que esta molécula possa ser utilizada no citosol celular. Este acetil se forma em importantes via catabólicas, como a beta oxidação de ácidos graxos, e na descarboxilacão oxidativa do piruvato. Reação catalizada pelo complexo piruvato desidrogenase que atua como ponte entre A via glicolitica e o ciclo de Krebs; Ambos acontecem dentro da mitocôndria. O Acetil-CoA também é uma molécula chave em diversas vias anabólicas como a síntese de ácidos graxos, aminoácidos, acetilcolina ou na gleconeogênese, são reações que na grande maioria acontecem no citosol, e, portanto requer a presença destas moléculas fora da mitocôndria.

O citrato gerado no ciclo de Krebs e transportado para o citosol, mediante a uma transportador de citrato, esse e um processo que se introduz uma molécula de malato no interior da mitocôndria em troca de uma molécula de citrato, este transportador e um antiporte (o malato e o citrato são transportados em direções opostas).

Saída de citrato com entrada malato na mitocôndria.

Reação da enzima matato desidrogenase mitocondrial, convertendo malato em oxaloacetato com produção de NADH.

Mais o que acontece com citrato no citosol?

Resposta: o citrato começa a aumentar a sua concentração no citosol, e ativa a enzima ATP citrato liase. Que vai catalisar uma reação inversa que foi produzida na matriz mitocondrial. A ATP citrato liase vai regenerar o oxaloacetato e o AcetiL-CoA no citosol.

Citrato + CoA + ATP -------> acetil-CoA + oxaloacetato + ADP + Pi

Lipogênese no câncer - ATP citrato liase. Inibição desta enzima promove

diminuição da proliferação e aumento da diferenciação no câncer

Tumor and Stem Cell Biology

De novo Lipogenesis Protects Cancer Cells from Free

Radicals and Chemotherapeutics by Promoting

Membrane Lipid Saturation

A enzima ATP citrato liase produz uma reação exergônica que separa o enlace energético do CoA, permitindo a liberação de grande quantidade de energia, e neste caso, o processo inverso reque a energia da quebra de um ATP, permitindo a regeneração do AcetiL-CoA e do oxaloacetato no citosol, que ficam disponíveis para participar em outras vias metabólicas. O ATP usado nesta reação e proveniente da via glicolitica.

O oxaloacetato no citosol, vai passa por outra reação catalisada pela enzima malato desidrogenase citosolica, e é convertido a malato, e esta reação necessita de NADH para acontecer. O NADH vem da beta oxidação de ácidos graxos, de cadeia muito longa no Peroxissoma, pois a maior parte dos NADHs que são produzidos na via glicolitica vai para via lactia-1 para produção de lactato.

O malato começa a aumentar a sua concentração no citosol, e é usado pelo mesmo transportador que permitiu a saída do citrato para o citosol.

Obs. transpotador e antiporte (malato / citrato)

O malato agora no interior da mitocôndria vai passa por uma reação catalisada pela enzima malato desidrogenase mitocondrial, revertendo à reação anterior, onde o malato vai ser convertido a oxaloacetato. Durante esta reação será produzido uma molécula de NADH que vai para cadeia respiratória para produção de ATP.

O oxaloacetato vai ser usado como um dos percussores pela enzima citrato sintase, para formação de citrato. Produzindo um novo ciclo na célula (que eu chamo de ciclo de NILDE).

Funcionamento do ciclo de NILDE, tem por objetivo principal manter uma concentração basal de oxaloacetato no interior da mitocôndria, e retirar o excesso de AcetiL-CoA da mitocondria.

No citosol o citrato sofre uma liase, pela enzima ATP citrato liase, gerando AcetiL-CoA e oxaloacetato, dando inicio a lipogênese.

Obs.Todo câncer tem a lipogênese ativada. mesmo sendo esta uma função do fígado.

O oxaloacetato regenerado nessa reação pode ser devolvido diretamente para o interior da mitocôndria, por um transportador de membrana especifico para esta molécula.

oxalacetato + NADH + H+ -------> malato + NAD+

Formasse um novo ciclo (Ciclo de NILDE)

A Lipogênese é a síntese de ácidos graxos e triglicérides, que serão armazenados subsequentemente no fígado e no tecido adiposo. A Lipogênese é regulada por vários fatores, entre os quais estão os elementos nutricional, hormonal e genético.
Geralmente ocorre em dietas hipercalóricas com carboidratos e/ou proteínas em excesso. Mais neste caso e uma consequência da parada do ciclo de Krebs, da enzima aconitase para frente, no ciclo.

Obs. A lipogênese e um sistema onde a célula em caso de excesso de energia possa guardar os carboitratos convertendo-os em ácidos graxos no fígado ou no tecido adiposo, para uso em necessidades diversas.

Obs. O citrato no citosol sinaliza alta de energia na célula.

Funcionamento da lipogênese na célula em estado normal.

Pelas vias normais a glicose entra na célula e no citosol passa por varias reações em duas vias. (A via da hexose e a via glicólitica), e é transformada em piruvato, que vai para mitocôndria que depois é transformado em acetil-CoA, pela ação da piruvato desidrogenase. O acetil-CoA entra no Ciclo de Krebs (CK) unindo-se ao oxaloacetato (OAA(também sintetizado a partir de certos aminoácidos)) formando citrato, onde ocorre a diferença para a lipogênese no Ciclo de Krebs, mas que em situações normais segue o Ciclo de Krebs gerando equivalentes de redução para a cadeia respiratória (Cadeia Oxidativa Mitocondrial Transportadora de Elétrons) passando para a Fosforilação Oxidativa, onde há a produção de ATP (trifosfato de adenosina). Neste momento e que ocorre a primeira diferenciação para lipogênese, pois ATP sendo produzido em quantidades desnecessárias (em excesso) gera efetores para todas vias metabólicas antecedentes, ou seja, todas as rotas desaceleram, porém o citrato continua a ser produzido, pois ele em excesso acaba não gerando efetores, e sim extravasando para o citosol através da tricarboxilato translocase, uma proteína de membrana da mitocôndria. O citrato agora no citosol é transformado novamente em acetil-CoA e Oxaloacetato, através da citrato liase (altamente estimulada por insulina). O Oxaloacetato é transformado em malato pela malato desidrogenase e é transportado de volta para o interior da mitocôndria, onde mantem constante a concentração de Oxaloacetato, e permitindo que siga contínua a lipogênese, pois oxaloacetato é o precursor do citrato. Já o acetil-CoA gerado entra em uma via metabólica que produzirá ácidos graxos, na lipogênese o primeiro passo: Acetil-CoA gera Maloni-CoA, que logo perde sua coenzima A e começa a ser transportada por uma Proteína Carregadora de Acila (ACP) carregando um grupamento 4-fosfopanteteína (cofator - Vitamina B5) formando a Malonil-ACP; segundo passo: ocorre uma reação cíclica onde uma cascata complexa une outro acetil-Coa a esse Malonil-ACP, este ACP retorna ao início do ciclo mais seis vezes, ao final de todas estas vias é formando o palmitato, que é um éster de 16 carbonos que é precursor dos ácidos graxos saturados de cadeia longa do organismo humano que exercem suas devidas diferenciações e funções, mas também armazenados no tecido adiposo na forma de triglicerídeos. Para uso em beta oxidação para produção de energia.

Função da lipogênese no câncer.

A lipogênese no câncer tem uma função mais ampla. Indiretamente ela vai produzir ATP, durante a conversão de malato para oxaloacetato com a produção de MADH, Mantem a primeira reação do ciclo de Krebs ativada, Mantem a beta oxidação ativada (substituindo o ciclo de Krebs), retirando o excesso de AcetiL-CoA da mitocôndria, ajuda indiretamente a manter o controle do PH no Citosol, possibilita material (lipídios), para reprodução de novas células.

Funcionamento da lipogênese no câncer.

No câncer, a glicose entra na célula e no citosol passa por varias reações em duas vias. (A via da hexose e a via glicólitica), e é transformado em piruvato, que não vai para mitocôndria. E desviado para via lactia-1, produzindo lactato pela enzima lactato desidrogenase mitocondrial, com gasto de NADH produzido na via glicolitica, o lactato a maior parte e transportado para fora da mitocôndria, e uma pequena parte para a matriz da mitocôndria, entrando na via lactia-3, onde o lactato e convertido a piruvato, que entra na via DOP onde e convertido a oxaloacetato pela enzima piruvato carboxilase. O oxaloacetato e condessado com AcetiL-CoA pela enzima citrato sintase, produzindo citrato (primeira reação do ciclo de Krebs) o citrato almennta de concentração pois as próximas reações não se completam pois a enzima esta com defeito. Nessa condição, o citrato não poderá mais ser oxidado pelo ciclo de Krebs, sendo assim o citrato vai ser transportado para o citossol pela tricarboxilato translocase, (transportador anteporte citrato/malato) onde é cindido com gasto de ATP em oxaloacetato e Acetil-CoA pela enzima ATP citrato liase. Após esta reação o oxaloacetato e o Acetil-CoA seguirão caminhos distintos.

O oxaloacetato Pode ter 02 destinos:

01-O oxaloacetato é reduzido a malato pela enzima malato desidrogenase citosolica, esta reação necessita de NADH para acontecer. O NADH vem da beta oxidação de ácidos graxos, de cadeia muito longa no Peroxissoma, que acontece no citosol e retorna para mitocôndria pelo mesmo transportador que permitiu o citrato de sair da mitocôndria, por um transportador anteporte citrato/malato.

02-O malato que foi produzido pela enzima malato desidrogenase, será substrato para uma enzima enzima málica: na reação são produzidos piruvato e NADPH. Esta reação tem por objetivo principal manter a lipogênese ativada caso aja uma deficiência de NADPH no citosol (a lipogênese só funciona com o consumo de NADPH que fornece elétrons para sintese). O piruvato retorna para mitocôndria por um transportador anteporte citrato/piruvato.

O AcetiL-CoA no citosol entra em uma via metabólica que produzirá ácidos graxos, lipogênese

O inicio da síntese de lipídeos sempre começa com AcetiL-CoA e o produto final e geralmente o acido palmítico, a sintese e estimulada quando se tem grande quantidade de AT e AcetiL-CoA, neste caso o citrato não segue no ciclo de Krebs.. porque o ATP inibe a enzima isocitrato desidrogenase, isso indica para célula que há energia sobrando e que pode ser guardada em forma de gordura. O AcetiL-CoA não consegue passar pela membrana interna da mitocôndria, por isso o AcetiL-CoA e convertido em citrato, O processo consiste em ir acrescentando carbonos de dois em dois ate formar um acido graxo (acido palmítico), de 16 carbonos.

Os dois primeiros carbonos que da inicio a lipogênese, vem do AcetiL-CoA após a liase do citrato pela enzima ATP citrato liase, dos os outros carbonos viram da molécula malonil-CoA,

Síntese do malonil-CoA,tudo começa com a enzima CetiL-CoA carboxilase (ela se apresenta na célula como um dímero inativo), para ocorrer a síntese, vários dímeros se unense (se polimerizando), com esta união se forma um polímero que e a enzima CetiL-CoA carboxilase ativada, que estará pronta para catalisar sua reação.

Obs. O citrato no citosol fornece o AcetiL-CoA, que e produto precursor que dará inicio a lipogênese, e é também o estimulador da polimerizando da CetiL-CoA carboxilase.

a enzima CetiL-CoA carboxilase, pega a molécula de AcetiL-CoA que tem dois carbonos e ume a um CO2, formando a molécula de malonil-CoA que possui três carbonos. Para que isso aconteça a um gasto de energia (quebra de um ATP) com a saída de um ADP + Pi.

Agora se inicia a segunda parte do processo.

Agora a haverá a união de carbonos de dois em dois ate um produto final de 16 carbonos, e feito por um complexo enzimático (um conjunto de enzimas unidas covalentemente, com vários domínio responsáveis por funções distintas) chamado de sintase de ácidos graxos. Neste complexo enzimático existe, uma proteína carreadora de acilas (ACP-SH), esta proteína possui enxofre na sua composição, cisteina (CIS-SH) e um aminoácido que também possui enxofre na sua composição.

O AcetiL-CoA perde seu CoA, e os dois carbonos restantes são unidos a proteína carreadora de acilas (ACP-SH), que os repassa para a cisteina (CIS-SH), dai para frente será o malonio-CoA que vai perder o seu CoA, ficando uma molécula de três carbonos, e que também se unira a proteína carreadora de acilas (ACP-SH). Durante a formação do malonil-CoA foi acrescentado um CO2, para isso acontecer houve um gasto de um ATP, mais agora nesta reação este CO2 e retirado, quando o malonil-CoA perde o seu CoA, restando uma molécula de dois carbonos. A saída deste CO2 fornece energia para que os dois carbonos que estavam ligados cisteina (CIS-SH), retornem se unido aos dois carbonos que estão unidos a carreadora de acilas (ACP-SH), formando agora uma molécula de quatro carbonos, o carbono do CO2 nunca faz parte do produto final que o acido palmítico, mais a presença do CO2 e fundamental nesta reação, pois e a saída dele que produz uma diminuição da energia livre na molécula, com isso torna a reação termodinamicamente possível, mais esta molécula possui um carbono com uma dupla ligação ligado a um oxigênio (a molécula de acido palmitico com exceção do primeiro carbono não possui ligações duplas), para resolver este problema na próxima reação e gasto um NADPH que vem da via das pentoses fosfato. O NADPH fornecem dois hidrogênios que vão se unir ou acido graxos que esta sendo formado (molécula de quatro carbonos com a dupla ligação), esta dupla ligação e desfeita, mais continua a presença do oxigênio na molécula, na próxima reação os dois hidrogênio que entraram são unidos ao oxigênio, saindo uma molécula de H2O (agua) com isso o oxigênio esta fora da molécula em formação. Surgiu outro problema, agora no meio dos quatros carbonos e formado uma dupla ligação produzindo um acido graxo insaturado.

Obs. O acido palmítico e uma molécula que possui somente ligações simples (saturado).

A próxima reação vai usar outro NADPH que vem da via das pentoses fosfato. O NADPH vai fornecer dois hidrogênios para a molécula em formação, desfazendo a dupla ligação, e produzindo uma molécula em formação saturada de quatro carbonos (somente com ligações simples) com exceção do primeiro carbono que possui uma dupla ligação.

A molécula saturada em formação de quatro carbonos e transportada e unida a cisteina (CIS-SH), pela carreadora de acilas (ACP-SH), que retorna para repetir as mesmas reações. Ate formação de uma molécula saturada com 16 carbonos, finalizado o processo.

Investimento da célula para produção de acido palmítico.

-08 AcetiL-CoAs

01 AcetiL-CoA que veio do citrato ( que da inicio ou processo)

07 AcetiL-CoAs que vem do malonil-CoA

-07 ATPs, que vão permitir a entrada do CO2 na reação.

-14 moléculas de NADPH, vindos da via da pentose fosfato.

Obs. A reação de malato para piruvato que produz NADPH e pouco expressiva na célula de câncer, pois a uma grande concentração de NADPH no citosol que e produzido na via da pentose fosfato, e inibe a enzima malica. A consequência e que o malato e logo desviado para mitocôndria.

Lipogenese no câncer de mama

http://www.medicinacomplementar.com.br/biblioteca/pdfs/Cancer/ca-0783.pdf

Lipogênese no câncer - Câncer de mama. O rápido crescimento do câncer de mama pode estar relacionado à grande ativação do FAS (ácido graxo sintase) e pode ser controlado com ácido linolênico e gamalinolênico

www.rmmg.org/exportar-pdf/2361/e1937.pdf

Câncer de mama: Reprogramação do metabolismo tumoral.

Saída de citrato da mitocôndria com ativação da ATP citrato liase (iniciando a primeira parte da lipogênese)

Ciclo de NILDE

Funcionamneto do sistema de segurança -2, se hover uma parada involuntaria do ciclo de krebs (ciclo de NILDE)

A lipogênese e a responsável direta pelo alto consumo de glicose na célula, e não a via glicolitica, Agora vamos entender o do por que.

A grande expressão da via das pentoses não e a causa do câncer, mais e uma área que em junto com outras, e reprogramada para atender as necessidades diferenciadas da célula de câncer, embora essa reprogramação produza efeitos colaterais, que ou nossos olhos pareçam loucos, ela trabalha muito bem regulada.

A via das pentoses e um ponto no metabolismo, que tem 03 funções. (câncer de mama)

-A primeira e promover uma ajuda indireta no controle da regulação da via glicolitica, que pode ser comprometido, devido uma alta expressão dos transportadores de glicose, glut-1, glu-3 e glut-4, que provoca uma grande concentração de glicose no citosol, o que inibiria a enzima hexocinase da via da hexose, pelo seu próprio produto final (a glicose 6-fosfato), com isso a via glicolitica também pararia de funcionar, por fata de glicose 6-fosfato,

-A segunda e promover uma Interação entre processos em Arias distinta da célula, com grandes atividades Biosintética, através de dois produtos básicos o NADPH e a ribose-5-fosfato. (isto promove o câncer)

-A terceira e a manutenção dos níveis de radicais livres na célula, mantendo a integridade da célula. (isto promove o câncer)

No câncer o maior consumidor de glicose não e avia glicólica, e sim a via das pentose fosfato

A via glicolitica não funciona em alta velocidade, porque a sua principal enzima de regulagem (fosfofrucinase -1), que se localiza logo no inicio da via glicolitica. Tem sua velocidade inibida pela alta concentração de citrato e lactato no citosol, isto vai causar um menor consumo de glicose-6-fosfato pela via glicolitica.

Obs. fosfofrucinase -1 não e totalmente inibido devido uma grande concentração de AMP no citosol, que e o principal ativador da enzima.

Porque a uma grande concentração de glicose no citosol na célula de câncer?

Resposta: alta expressão dos transportadores GLUT-1, GLUT-3 e GLUT-4

Glut 1 e 3 no câncer de mama

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3395048/

Expression of the glucose transporters GLUT1, GLUT3, GLUT4 and GLUT12 in human cancer cells

https://ria.ua.pt/handle/10773/22590
Metabolismo do cancro da mama: estudos in vivo e in vitro com 18F-FDG

https://pt.scribd.com/document/259664522/Glut-cancer-de-mama-pdf

Glut cancer de mama.pdf

http://www.repositorio.unicamp.br/bitstream/REPOSIP/321986/1/SanchezRomero_Celeste_M.pdf

imunoexpressão de hif-1α, glut-1, podoplanina e densidade microvascular em ameloblastomas

Transportador de glicose tipo GLUT-4

O transportador de glicose glut-4, e o maior transportador trans-membrana, é responsável pelo aumento da captação de glicose pelos tecidos adiposo e muscular em resposta ao estímulo de sua translocação pela insulina. Na ausência do hormônio, esse transportador se encontra localizado na membrana de vesículas intracelulares citoplasmáticas e da região perinuclear. Sob o estímulo insulínico, são transloucados em direção à membrana plasmática e aumentam a captação de glicose pelos tecidos adiposo e muscular. No entanto, o tecido adiposo contribui apenas com uma pequena fração da utilização da glicose dependente da insulina, de forma que sua maior utilização (mais de 75%) ocorre no músculo esquelético.

Transportador de glicose tipo GLUT-1

Estão amplamente difundidos por todo o corpo, sendo responsáveis pelo nível basal de glicose celular. Largamente difusos nos tecidos fetais, tendo diminuída sua expressão nos tecidos adultos. Possuem alta capacidade de transporte e alta afinidade pela molécula de glicose, mantendo rapidamente o nível de glicose dentro da célula. Não tem atividade alterada pela presença da insulina.

transportador de glicose tipo GLUT-3

Esta associado à maturação funcional, quanto mais maduro e evolutivo maior e a expressão deste transportador. Não tem atividade alterada pela presença da insulina.

GLUT-1 e 3 em neoplasias (tumores de mama)

Alguns tipos de neoplasias apresentam em suas membranas, transportadores de glicose não expressos no tecido saudável, estando ligada a expressão de alguns tipos de transportadores ao grau de malignidade das tumorações. Células malignas possuem maior expressão de GLUT-1 e 3., quanto maior a expressão dessas estruturas, mais sombrio o prognóstico.A expressão de GLUT1 esta relacionada ao potencial maligno de neoplasias mamárias, tumores hepáticos, pancreático, esofagiano, cerebral, renal, ovariano e cutâneo.Já a presença elevada de GLUT3 em neoplasias gástricas, ovariana e pulmonar, revela um prognostico desfavorável e alto nível de atividade, mas estes transportador não é comum nesses órgãos quando estes são sadios. Os transportadores GLUT5 presente em tumores mamários, também não é encontrado neste tecido normal.

O GLUT-1 e 3 são diretamente correlacionada com o grau do tumor e com a sua capacidade proliferativa, sendo este transportador considerado um marcador de elevada agressividade e mau prognóstico.

GLUTs no metabolismo

GLUT-1 – Altas concentrações em células sanguíneas, barreira hematoencefálica e rins. Permite basal não insulino-estimulada a captação de glicose em células de muitos tecidos.
GLUT-2 – Hepatócitos, células beta do pâncreas, membrana basolateral de células epiteliais do intestino delgado e túbulos renais. Astrócitos de núcleos cerebrais como: hipotálamo para ventricular e lateral. Transporta glicose na célula beta: um pré-requisito para a detecção de glucose.
GLUT-3 – permite não insulino-mediada captação de glicose em neurónios do cérebro e placenta.
GLUT-4 – permite que a maior parte da ação periférica à insulina. É o canal através do qual a glicose é retomado em células musculares e de tecido adiposo após a estimulação do receptor de insulina.

A alta expressão dos transportadores glut-1, glut-3 e glut-4, tem por consequência uma grande concentração de glicose no citosol da célula. O que acontece agora?

Resposta: ativação da enzima hexocinase da via da hexose.

Via da hexose

A enzima hexoquinase da via da hexose catalisa a entrada de glicose livre no citosol, mediante a quebra de um ATP, é uma enzima reguladora. A hexoquinase muscular é inibida alostericamente pelo seu produto, a glicose-6-fosfato. Sempre que a concentração de glicose-6-fosfato no interior da célula aumenta acima do seu nível normal, a hexoquinase é inibida de forma temporária e reversível, colocando a velocidade de formação da glicose-6-fosfato em equilíbrio com a sua velocidade de utilização e restabelecendo o estado de equilíbrio estacionário.

Obs. A membrana celular é impermeável à glecose-6-fosfato, que pode por isso ser acumulada na célula.

Como os transportares glut-1 e glut-3 são super expressos, pois são independentes de estimulação por insulina. na célula de câncer a entrada de glicose e grande para o citosol, então a sua concentração dendê a aumentar, a celula resolve isso porque a enzima hexocinase da via da hexose tem uma alta afinidade por glicose, consumindo tudo que entrar convertendo em glicose-6-fosfato. (reação inreversivel), a glicose é fosforilada por ATP e clivada em uma trioses fosfato. Nesta fase, a célula gasta uma moléculas de ATP, e um o cátion de Mg2+.

Mais se a concentração de glicose-6-fosfato aumentar de mais, vai inibir a enzima hexocinase?

Resposta: a via da hexose não tem compromisso com ninguém, a produção de glicose-6-fosfato e para atender a via que esta precisando. E a ativação desta via e uma regulação independente da produção da via da hexose.

1-Via glicolitica

2-Via da pentose fosfato

3-Glicogênese

A via glicolitica e o maior consumidor de glicose-6-fosfato no câncer?

Resposta: não, a via glicolitica não consegue se desligar, mais tem sua velocidade diminuída.

Ativadores da enzima fosfofrutocinase-1:

- AMP a enzima adenilato cinase produz muito AMP no citoal, que e o principal ativador da enzima fosfofrutocinase-1, mantendo a via glicólica permanentemente ativada.

Inibidores da enzima fosfofrutocinase-1:

A via glicolitica não desliga, mais tem sua velocidade diminuída pela presença de citrato e lactato no citosol.

- ATP alta concentração no citosol– O principal objectivo da glicólise é produzir direta e indiretamente de energia (ATP). Portanto, se a célula já tiver ATP, O ATP inibe a PFK-1 porque diminui a afinidade da enzima para o seu substrato, a frutose-6-fosfato.

- Citrato no citosol– o citrato que vendo ciclo de Krebs parado parcialmente Acentua o efeito inibitório do ATP. Esta molécula aumenta sua concentração no interior da mitocôndria, porque a enzima aconitase esta com defeito, com isso extravasa para o citosol.

- Fosfoenolpiruvato – É um intermediário da glicólise formado na penúltima reação. Ora, se está a acumular-se este intermediário, as reações anteriores têm que ser inibidas, de forma a impedir uma acumulação ainda maior dessa molécula.

- lactato/H⁺ – Esta enzima é particularmente sensível a alterações de pH, funcionando como um “freio” que se ativa, por exemplo, quando a via glicolitica esta em fermentação láctica (produzindo muito lactato/ H⁺), esta inibição impede um acumulação de H⁺ ainda maior no citosol alterando o PH (acides), que seria mortal para célula.

Resumo: a via glicolitica na célula de câncer e um consumidor permanente, mais não em alta velocidade.

Então para onde vai tanta glicose na célula de câncer?

Resposta: via glicolitica e via da pentose fosfato.

A via glicolitica fica permanentemente ativada consumindo glicose indiretamente,

-por consequência de maior concentração de AMP no citosol, que e o produto final da reação da enzima adenilato cinase.

-maior atividade dos gluts 1e3.

-disponibilidade de glicose-6-fosfato

- parada parcial do ciclo de Krebs.

-ativação da beta oxidação.

-Ativação da lipogênese.

Desenho conceitual, do funcionamento padrão do metabolismo energético da célula, com seu sistema padrão de segurança -2 contra queda de energia por parada do ciclo de Krebs, e atuação da via da pentose fosfato na reprogramação do metabolismo energético.

A via da pentose fosfato e um grande consumidor indireto de glicose, pois oxida glicose-6-fosfato na célula, em um estado normal, ela e uma via alternativa, quando a via glicolitica e inibida. A regulação do metabolismo energético (padão), evita as duas vias funcionando juntas, mais na célula de câncer, as duas consumindo glicose e um o padrão. Isto acontece por causa da parada parcial do ciclo de Krebs, que ao acumular citrato na mitocôndria e extravasando-o para citosol. Ativa a lipogênese que vai exigir o consumo de NADPH, produzidos pela via da pentose fosfato.

A uma outra alternativa para produção de NADPH a enzima málica, mais ela e inibida, deixando como única opção a via da pentose fosfato.

Obs. A enzima málica no citosol e pouco expressa na célula de câncer, porque o malato e logo desviado para mitocôndria, para produzir NADH e recompor as concentrações de oxaloacetato, que vai forma citrato.

A velocidade de consumo indireto de glicose, pela via da pentose fosfato, e muito grande, pois durante a lipogênese o consumo de NADPH e grande.

a beta oxidação e ativada permanentemente, o ciclo de Krebs também e ativado permanentemente levando a ativação permanentemente da lipogênese que tem como efeito a ativação permanente da via da pentose fosfato.

Resumo: o grande consumo de glicose na célula de câncer, pois a uma ativação permanente da via glicolitica e via da pentose fosfato

A via das pentoses-fosfato, é uma via alternativa de oxidação de glicose-6-fosfato, que leva à produção de 03 compostos, a ribose-5-fosfato, CO2 e o NADPH.

A ribose-5-fosfato, produto da reação da ribulose-5-fosfato com a enzima ribulose-5P isomerase, é a pentose constituinte dos nucleotídeos, que vão compor os ácidos nucleicos, e de muitas coenzimas, como o ATP, NADH, FADH2 e coenzima A.

O NADPH que atua como coenzima doadora de hidrogênio em sínteses redutoras e em reações para proteção contra compostos oxidantes.

Em outros tecidos, o produto final da via das pentoses não é a pentose e sim o NADPH+, necessário para redução das vias biossintéticas ou contrapor efeitos deletérios dos radicais do oxigênio.

Na via das pentoses são produzidos vários açúcares fosforilados, com um número variável de átomos de carbono. A energia vinda da oxidação da glicose é armazenada sob a forma de NADPH e não de ATP, como na glicólise.

A via das pentoses fosfato compreende uma etapa inicial que é oxidativa, na qual a glicose-6-fosfato é convertida como produto final em ribulose-5-fosfato, CO2 e NADPH por duas oxidações intercaladas por uma reação de hidrólise.

A etapa oxidativa ocorre no sentido da conversão de NADP a NADPH e produção de Pentoses-fosfato. A etapa seguinte, que não é oxidativa, recicla as pentoses fosfato a glicose-6-P (pouco expressa).

Assim como a glicólise a via das pentoses ocorre no citosol; elas estão relacionadas por intermediários comuns que são a glicose-6-fosfato, frutose-6-fosfato e o gliceraldeído-3-fosfato. Esse compartilhamento de intermediários e a interconversibilidade permite que esta seja uma via de integração entre várias linhas metabólicas. (exemplo a lipogênese)

Regulação da via das pentoses

A atividade da via das pentoses vai variar de acordo com tecido, sendo mais intensa em tecidos que ativam ácidos graxos ativamente, como é o caso do fígado e do tecido adiposo. As duas desidrogenases que participam da via convertem NADP a NADPH e vão ser inibidas competitivamente por NADPH.

A utilização da glicose-6-fosfato pela via das pentoses ou pela glicólise e menos depender das relações ATP/ADP e NADPH/NADP existentes na célula de câncer.

Quando a relação ATP/ADP é baixa na célula de câncer, a glicose vai ser degradada pela via glicolítica normalmente, produzindo ATP; mais não vai inibir a síntese de ácidos graxos, que vai consumir muito NADPH, a consequência disto e que a relação NADPH/NADP é baixa, ativando a via das pentoses.

Obs. O consumo de NADPH elimina a inibição das desidrogenases, (glicose-6-fosfato desedrogenase) enzima que ativa a via da pentose fosfato.

A regulagem do sistema metabolismo energético da célula de câncer, e mais afinado, pois a relação ATP/ADP, NADH/NAD+ e NADPH/NADP, tem uma faixa de concentração mais próxima, uma da outra, possibilitando que as vias principais funcionem juntas.

Portanto quando a lipogenese e ativada na célula, o consumo de glicose-6-fosfato pela via das pentoses é favorecida.

Na célula de câncer a via das pentoses é ativa independente das taxas glicémicas; mesmo que os níveis altos de insulina resultantes acarretem, no tecido adiposo, um aumento da permeabilidade da glicose e, no fígado, intensa síntese de glicocinase. Essas duas condições na célula de câncer não vão influenciar diretamente na síntese de ácidos graxos, que também é estimulada pela insulina. Então: A entrada de Glicose-6-P na via glicolítica ou na via das Pentoses-fosfato, não e mais determinada pelas concentrações relativas de NADP+ e NADPH. Pois as duas funcionam em paralelo.

Porque a via das pentoses-fosfato e o maior consumidor de glicose na célula de câncer.

Como a via das pentoses-fosfato, é uma via alternativa de oxidação de glicose-6-fosfato,o metabolismo sofre uma regulagem diferenciada para consume a maior parte da glicose-6-fosfato mantendo a homeostasia do metabolismo. (isto promove o câncer)

Com a presença de citrato no citosol que provoca a ativição da enzima ATP citrato liase, que faz a liase do citrato, produzindo concentrações de oxaloacetato e AcetiL-CoA no citosol, o oxaloacetato retorna para mitocôndria na forma de malato, já o AcetiL-CoA da inicio a lipogênese, que no seu processo de síntese de acido graxo palmítico consome muito NADPH, vindos exclusivamente da via da pentose fosfato, o consumo de NADPH na lipogênese produz NADP que e o ativador da enzima Glicose-6-fosfato desidrogenase que e o regulador de ativação da fase oxidativa da via das pentose fosfato, como lipogênese e super expressa, a via da pentose fosfato trabalha em paralelo com a lipogênese. Com a vantagem de aumentar o consumo indiretamente de glicose, causados pelos gluts 1 e 3, um outro fator e a proteção contra radicais livres, causados por vários fatores, incluindo a maior concentração de cálcio, produzidos pela adrenalina.

Ativação da Glicose-6-fosfato desidrogenase (via da pentose fosfato) e o câncer

Muitos trabalhos foram escritos sobre a importância da glicose 6 fosfato desidrogenase na proliferação e na morte celular. Na via das pentoses, ela é a enzima limitante do ramo oxidativo e sua principal função é gerar NADPH. No ramo não oxidativo a enzima limitante é a transcetolase cuja principal função é produzir ribose, coluna dorsal do DNA e RNA.
Na via das pentoses a ativação da glicose 6 fosfato desidrogenase produz uma molécula de NADPH e a ativação da enzima subseqüente a fosfoglucodehidrogenase produz outra molécula de NADPH e assim cada mol de glicose produz dois moles de NADPH.
O NADPH produzido na via das pentoses é o principal agente redutor intracelular. Ele é o principal fornecedor de átomos de hidrogênio (elétrons) no citoplasma e o seu papel fundamental é manter a glutationa em seu estado reduzido (GSH) o que protege os grupos sulfidrilas e a integridade celular do excesso de radicais livres de oxigênio.
De fato, quando o meio intracelular é redutor, isto é, o equilíbrio da oxi-redução tende para a redução (excesso de antioxidantes, excesso de agentes doadores de hidrogênio ou de elétrons), à medida que a GSSG (glutationa oxidada) vai sendo formada ela é reduzida para GSH a qual ativa a glicolíse anaeróbia que é o motor da mitose, aumentando a proliferação celular neoplásica. Este meio redutor facilita a fosforilação da proteina retinoblastoma, do NF-kappaB e do importante fator de proliferação celular MAPK, contribuindo para a proliferação celular. Quando o meio intracelular é oxidante, isto é, o equilíbrio da oxi-redução tende para a oxidação (excesso de oxidantes, excesso de agentes aceptores de hidrogênio ou de elétrons), à medida que a GSSG (glutationa oxidada) é formada ela inibe a glicólise anaeróbia. A inibição da glicólise anaeróbia faz parar o ciclo celular e a conseqüência é a diminuição da proliferação celular neoplásica, com apoptose da célula tumoral. (Felippe-2004).Se o meio intracelular é mantido oxidante, consegue-se bloquear a proliferação celular maligna e a célula pode entrar na fase G0 ou sofrer citotoxicidade, posteriormente caminhando para apoptose e /ou necrose.É muito interessante saber que as células cancerosas requerem apenas um leve aumento do potencial redox para cessarem a proliferação, entretanto este leve aumento deve ser contínuo e ininterrupto até a ocorrência da apoptose, pois se houver queda do potencial redox restaura-se a fosforilação da proteína retinoblastoma e as células voltama proliferar

(Felippe -2004-2005).

O principal agente redutor do intracelular é o NADPH
Antigamente, pensava-se que a glutationa reduzida (GSH) era o principal agente redutor citoplasmático. Atualmente sabemos que o principal agente redutor do citoplasma da maioria das células é o NADPH. A glicose 6 fosfato desidrogenase é que determina os níveis de NADPH controlando a entrada da glicose-6-fosfato na via das pentoses .
A glicose 6 fosfato desidrogenase desempenha papel crítico na proliferação celular, via regulação do potencial redox (Tian-1998). O aumento da atividade da glicose 6 fosfato desdrogenase estimula a proliferação celular verificado pelo aumento da incorporação de timidina H3, enquanto que a sua inibição abole a incorporação de timidina tritiada (Tian-1998). É a falta de NADPH e não a falta de ribose-5-fosfato a responsável pela supressão da proliferação celular causada pela inibição da glicose 6 fosfato desidrogenase.

Ativação da glicose 6 fosfato desidrogenase aumenta a proliferação celular
Muitos modelos diferentes de proliferação celular sugerem que o aumento da atividade da glicose 6 fosfato desidrogenase desempenha papel importante na proliferação celular. Sabe-se que células cancerosas in vivo e células transformadas em cultura apresentam aumento significante da atividade da glicose 6 fosfato desidrogenase em níveis de até 20 vezes maiores que as correspondentes células não cancerosas ou não transformadas (Weber-1987 in Tian-1999). A concentração desta enzima está drasticamente elevada nos tumores metastáticos de fígado em relação às outras enzimas da via das pentoses. (Geertrudia -1993).

Resumo dos mecanismos de ação da glicose-6-fosfatodesidrogenase ativação da enzima:
1-Aumenta a produção de NADPH, diminui o potencial redox intracelular e provoca aumento da proliferação celular maligna, com diminuição da apoptose
2-Eleva a produção de ribose, coluna dorsal do DNA e RNA das células malignas
3-Permite o efeito dos fatores de crescimento tumoral: IGF-I, Insulina, EGF, PDGF
4-Aumenta a resistência à quimioterapia e radioterapia
5-Diminui o efeito dos oxidantes na apoptose e na proliferação celular
6-Ativa a MAPK
7-Ativa a fosforilação da tirosina

B inibição da enzima.:
1-Diminui a produção de NADPH, aumenta o potencial redox intracelular e provoca inibição da proliferação celular maligna, com aumento da apoptose
2-Diminui a produção de ribose, matéria prima para construção do DNA e RNA
3-Diminui o efeito dos fatores de crescimento tumoral: IGF-I, Insulina, EGF, PDGF
4-Aumenta o efeito da quimioterapia e da radioterapia
5-Aumenta o efeito dos oxidantes na apoptose e na inibição da proliferação celular
6-Inibe a MAPK
7-Inibe a fosforilação da tirosina

Hipótese: A Ribose diminui o efeito inicial com a parada do ciclo de krebs produzindo ATP indiretamente )

Com a parada do ciclo de Krebs, a célula então utiliza vias metabólicas anaeróbias na tentativa de sustentar a demanda exigida, através do catabolismo de compostos de fosfatos altamente energéticos como ATP. Porém, como os níveis de NADH e FADH2 são baixos na cadeia respiratória produzindo pouco ATP, Que podem ser mantidas somente por um curto período de tempo, pois os arreadores de hidrogênio produzidos no ciclo de Krebs, não estão disponíveis para cadeia respiratória esta situação não se mantem por um tempo prolongado.

Assim como os baixos níveis de ATP, a concentração de adenina nucleotídeos é similarmente afetada durante a parada do ciclo de krebs, se tornando reduzida durante este períodos do metabolismo anaeróbio. A depleção das moléculas de adenina nucleotídeos e a diminuição de sua concentração podem desencadear o estado de fadiga metabólica e, para recomposição de seus níveis, o corpo utiliza o metabolismo de novo de nucleotídeos purínicos, ou então, as vias de recuperação.

Algumas evidências indicam que também um dos principais caminhos para a síntese de novo de nucleotídeos é a fosforilação da ribose em ribose-5-fosfato a partir da via da pentose fosfato. Outros dados indicam que a glicose, através da mesma via, possa ser uma peça chave para o processo regenerativo das moléculas de adenina nucleotídeos, pois a glicose-6-fosfato também pode ser convertida em ribose-5-fosfato. Após essa conversão, a ribose-5-fosfato sofreria uma ação enzimática e resultaria na formação de um novo composto, o 5-fosforibosil-1-pirofosfato (PRPP). Uma vez formado, o PRPP é convertido indiretamente para inosina monofosfato (IMP) que, então, é convertida para adenilosuccinato pela anedilosuccinato sintetase e, em seguida, em AMP, através da adenilosuccinase. Sendo assim, o AMP estará disponível para ser refosforilado para reposição das concentrações de ATP.

Na via da pentose fosfato existe a participação de enzimas como a glicose-6-fosfato desidrogenase e a 6-fosfogluconato desidrogenase, sendo que ambas possuem uma atividade limitada, tanto no músculo esquelético quanto no músculo cardíaco. Um outro dado muito importante é que as concentrações de ribose no músculo são encontradas em pequenas quantidades. Sendo assim, evidências indicam que as vias para síntese de ribose-5-fosfato e de seus compostos derivados, como o PRPP, apresentam algumas limitações.
Baseado nisso, há a sugestão de que uma maior disponibilidade de ribose poderia resultar em um aumento da formação de PRPP e da taxa de síntese de adenina nucleotídeos. Então, a suplementação de ribose exógena pode ser uma possibilidade no caminho na geração de uma resposta metabólica apropriada para a “ressíntese” de adenina nucleotídeos, pois esse composto possui uma passagem direta para a via da pentose fosfato, sofrendo uma conversão direta para ribose-5-fosfato pela enzima riboquinase, não necessitando da ação da glicose-6-fosfato desidrogenase e 6-fosfogluconato desidrogenase na formação do PRPP. Como resultado, poderia ocorrer aumento na síntese e recuperação de adenina nucleotídeos por uma via mais direta.

Baseado no Postado pelo Grupo 10a Ribose-5-Fosfatoàs 09:46Nenhum comentário: 

Desenho conceitual, do funcionamento padrão do metabolismo energético da célula, com seu sistema padrão de segurança -2 contra queda de energia por parada do ciclo de Krebs, e atuação da parte de controle na reprogramação do metabolismo energético.

Metabolismo oxidativo dos carboidratos

O metabolismo oxidativo da glicose (padrão),ocorre em cinco estágios:

1 – via da hexose

2 - Via glicolítica;

3 - Via dop;

4 - Ciclo de Krebs;

5 – Cadeia transportadora de elétrons acoplada a fosforilação oxidativa.

Por exemplo, Li e colaboradores23 verificaram uma maior atividade glicolítica em células tumorais, em um estudo que compara as diferenças metabólicas e os mecanismos moleculares envolvidos entre diferentes tipos de carcinoma prostático. Assim como Kondaveeti, Reed e White24, que verificaram em linhagens tumorais de mama, que o aumento da glicólise aeróbia, da expressão de transportadores GLUT e de enzimas relacionadas com a glicólise foi induzido pela carcinogênese.

Algumas células cancerosas, incluindo as glicolíticas, podem, de forma eficiente, adquirir maior tolerância à independencia de glicose no metabolismo energetico, como a principal fonte de energia para produção de ATP e intermediário metabólico, entre o citosol e a mitocôndria, levando a sua sobrevivência (resistência) e agressividade. A ativação das vias de sinalização e das vias metabólicas compensatórias é apontada como uma explicação para a resistência aumentada à inanição de glicose, característica apresentada pelas células tumorais. Um fato e que a sinalização da quinase A (PKA), enzima envolvida no controle do ciclo celular, proliferação, diferenciação, migração celular e metabolismo, é fundamental para o desenvolvimento da resistência de células cancerígenas à inanição de glicose. (estado em que a célula, não tem mais a glicose, como o sendo o elemento principal e fundamental para a produção de energia (ATP), para manter sua vida), e sim a beta oxidação, isso demonstraram ainda que a inibição da PKA resulta no aumento da taxa de morte celular pela ativação da autofagia. Com isso, concluo que a autofagia e os mecanismos ativados pela PKA são importantes para o crescimento celular em um ambiente em que haja uma mudança do metabolismo energético, determina que a glicose não e mais a principal fonte de energia para produção de ATP na mitocôndria.

Uma observação a ser feita, e que apesar da glicose no caso do câncer não ser mais a principal fonte de energia para produção de ATP, ela continua sendo o principal elemento. Para manter a célula viva, pois se a via glicolitica ficar inibida, todo metabolismo energético entrara em colapso, pois a via glicólica e a segunda via na sequencia dos processos do metabolismo energético. A independência da via glicolitica e apenas de não ser mais fornecedor de substrato (piruvato), para mitocôndria, no metabolismo energético padrão, mais e fundamental para manter a reprogramação de todo o metabolismo energético. Se não houver mais entrada de glicose na célula de câncer ela morrera.

Durante o crescimento, a célula precisa de uma fonte eficiente de energia que será utilizada para gerar energia (ATP), bem como para produzir biomassa (lipídeos, aminoácidos e nucleotídeos). Em uma célula saldável e a glicose, mais na célula de câncer a molécula de glicose perde essa capacidade, pois como ciclo de Krebs fica parcialmente parado, devido a um defeito na enzima aconitase, o ciclo de Krebs perde sua principal função, que a produção de NADH e FADH2 que são Coenzimas importantes envolvidas nas reações de oxidação-redução dos processos do metabolismo energético. Essas coenzimas são responsáveis por captar os elétrons de alta energia liberados nas reações de oxidação (são reduzidas). Depois, elas transferem esses elétrons de alta energia (sofrem oxidação) para outras substâncias, como as bombas de íons H+ localizadas nas membranas internas das mitocôndrias. O NADH e FADH2 vão para A Cadeia respiratória ou cadeia transportadora de elétrons, que se caracteriza pelo transporte de elétrons em uma compilação de moléculas fixadas na membrana interna da mitocôndria de células eucarióticas até um aceptor final de elétrons, em várias etapas liberadoras de energia para síntese de ATP. Bem a molécula de glicose na celula de câncer perde seu valor em 85%, já que no citosol a produção de ATP pela via glicolitica. A célula de câncer utiliza os ácidos graxos do tecido adiposo entre outros. Para dar inicio ao sistema de beta oxidação que substitui com eficiência o ciclo de Krebs.

A ß oxidação é um processo catabólico de ácidos graxos que consiste na sua oxidação mitocondrial. Eles sofrem remoção, por oxidação, de sucessivas unidades de dois átomos de carbono na forma de acetil-CoA. Como exemplo pode ser citado o ácido palmítico, Nesse sistema haverá produção de NADH e FADH2 para suprir de elétrons a cadeia respiratória da mitocôndria. Substituindo com eficiência, completamente o ciclo de Krebs. Os Acetil-CoA vindos da oxidação dos ácidos graxos, será um dos percussores a ser captados pela enzima citrato sintase, que e a primeira e única reação ativa do ciclo de Krebs (na célula de câncer), produzindo citrato. Este processo eleva a concentração de Acetil-CoA na mitocôndria. que tem por consequência a inibição da enzima piruvato desidrogenase do complexo enzimático da piruvato desidrogenase da via DOP, e ativando a enzima piruvato carboxilase, este procedimento e muito importante para manter a reprogramação do metabolismo energético celular (visto mais atrás). Todo esse processo tem como objetivo principal a produção de ATP, mais serar usado também, para produzir biomassa (lipídeos, aminoácidos e nucleotídeos) Para produzir duas células filhas viáveis na mitose, uma célula em proliferação deve replicar todo seu conteúdo celular, impondo uma exigência de biomassa e ATP. A velocidade de crescimento do tumor resultará em um aumento exacerbado dessa exigência e da velocidade de produção dessas moléculas, fatores que irão guiar quais as vias metabólicas devem ser ativados.

A partir daí, pode-se entender, que sem a geração de ATP na mitocôndria, contraria as necessidades para uma proliferação rápida das células tumorais. Isso explica em parte, os achados por Warburg, em que mesmo na presença de oxigênio, uma célula tumoral degrada a glicose até piruvato (glicólise aeróbica) e simultaneamente o converte em ácido lático (metabolismo anaeróbico). Deve-se lembrar de que o sistema de regulagem da via glicolitica, impedem altas concentrações de lactato no citosol, que alteraria muito PH no citosol, que seria mortal para célula. a molécula de glicose não e o ponto chave no metabolismo energético da celula, e sim a molécula de AcetiL-CoA.

Um fato já comprovado e que a remodelação do metabolismo das células cancerígenas através da acidificação extracelular, que é resultante da extrusão do lactato produzido no metabolismo anaeróbico intracelular. Verifica-se que a inibição de estruturas responsáveis pela extrusão de lactato das células (MCT1 e MCT4), em diferentes linhagens de câncer de mama, resultava em uma diminuição na agressividade tumoral (invasão, proliferação e migração). Ainda com essas estruturas, se verificar o aumento da expressão de MCT1 na reprogramação do metabolismo energético onde o ciclo de Krebs e substituído pela beta oxidação para produção de NADH e FADH2. o transportador MCT1 é fundamental para a manutenção de um perfil celular mais agressivo. Pois o mesmo funciona como start e um regulador da concentração de oxaloacetato e na matriz mitocondrial.

para melhor compreeder a relação da produção de lactato e agressividade do câncer de mama, eu acredito que sistema de seguraça-2 do metabolismo energético se desligue quando o ciclo de Krebs volta a funcionar normal, mais liga-se novamente quando o ciclo de Krebs e novamente atingido e inibindo a enzima aconitase. Isto produz uma doença silenciosa. Quando essa inibição se torna permanente, a reprogramação diferenciada da sequencia de via para via, produz uma agressividade maior, como e o caso do desvio do piruvato, que e produto final da via glicolitica, que entra na via lactia -1, sendo convertido a lactato. Quando o sistema de seguraça -2 se torna permanente a concentração de lactato por consequência aumenta, em modelos de câncer de mama altamente agressivos, a relação entre a concentração de lactato e a enzima lactato desidrogenase (LDH), responsável pela produção do mesmo. Verificaram que os níveis de lactato estão mais baixos em tumores de mama menos agressivos (KD9), isto indica que o sistema de seguraça-2 da célula se desliga, recupendo a reprogramação padrão, do que quando comparados com aqueles considerados mais agressivos (NC ou 4T1).

E logico uma redução no tamanho do tumor e um atraso na formação das metástases, além de alterações no metabolismo devido ao inibição da LDH. Quando o sistema de seguraça-2 se desliga.

Inibição da enzima LKB1produz a ativação da proteína AMPK

AMPKé um interruptor metabólico central, que regula o metabolismo dos lípidos e da glucose em resposta a alterações nos níveis de energia e nutrientes intracelulares, e seguinte estresse de energia,

E fato que o microambiente tumoral muitas vezes é quem dita o remodelamento do metabolismo celular. Exemple disso e a proteína supressora de tumor LKB1, responsável pela ativação da enzima quinase que e ativada por adenosina monofosfato (AMP), vamos nos lembrar que a concentração de AMP e uma consequência da reprogramação do metabolismo energético da célula de câncer, exemplo disso e a enzima adenelato cinase que e muito expressa, no caso da célula normal, quando a concentração de AMP e maior, isso indica níveis de energia celular estão baixos. Na célula de câncer a concentração maior de AMP, faz parte do novo sistema metabólico energético, mais produz por consequência a ativação da proteína supressora de tumor LKB1 que e uma via de sinalização que liga o metabolismo celular de controle de crescimento e da polaridade celular.

A LKB1 serina / treonina quinase (fígado Quinase B1; também conhecido como serina / treonina-cinase 11 - STK11), um supressor de tumor, e uma chave para ativação da proteína quinase ativada por AMP (AMPK). AMPK é um interruptor metabólico central, encontrados em todos os eucariotas que regula o metabolismo dos lípidos e da glucose em resposta a alterações nos níveis de energia e nutrientes intracelulares, e seguinte estresse de energia, o que lhe permite servir como um ponto de verificação metabólica.

As vias reguladoras do crescimento celular, são controladas por um sistema de checkpoint, pelas proteínas LKB1-AMPK é o (mTOR). Faz parte de outro estudo que indica todos os pontos que leva a reprodução descontrolada na célula de câncer.

Ativação da enzima LKB1 produz a ativação da proteína AMPK

Um ponto que e associado ao metabolismo e demanda energética é a transição epitélio-mesenquimal que ocorre no processo da tumorigênese. Kondaveeti, Reed e White demonstraram que essa transição induz múltiplas mudanças metabólicas, incluindo a glicólise aeróbia aumentada e uma expressão aumentada de enzimas, assim como transportadores específicos de glicose (por exemplo, o transportador de glicose GLUT1 e GLUT3).

Insulina no Metabolismo

Na célula de câncer a adrenalina produz uma maior expressão da insulina, que possuí papel fundamental na regulação do metabolismo de carboidratos (no citosol), lipídios e proteínas, mas também atua como um importante fator de crescimento, estimulando a mitose e a migração celular, e inibindo a apoptose. Os efeitos metabólicos da insulina são mediados pela via de PI3K/Akt, enquanto seus efeitos mitogênicos envolvem a ativação das vias Ras e MAPK, que e super expressa pela proteína LKB1.

Reprogramação do metabolismo Lipídico

Um fato a ser considerado na reprogramação metabólica, são as alterações metabólicas lipídicas que as células tumorais apresentam. Em comparação com as células normais que satisfazem suas demandas lipídicas a partir da circulação ou do meio extracelular, já a células cancerosas obtém através da síntese interna de lipídeos (síntese de novo). Os ácidos graxos (lipídeos) tem papel central na sustentando a renovação celular e mitogênese, pois, dependendo do tipo celular tumoral, a síntese de lipídios chega até 95%, mesmo com disponibilidade de lípidos extracelular. Esta conversão lipogênica, ou seja, aumento da síntese de ocorre com a transformação das células normais em tumorais e se expande ainda mais à medida que as células tumorais se tornam mais malignas. Sugere-se que a ativação da síntese de ácido graxo (FASN) é necessária para a tumorigênese e para a sobrevivência das células tumorais, e que as enzimas, envolvidas nesta síntese fazem parte de um novo padrão do metabolismo energético na célula de câncer.

A síntese de Lipídico.

A síntese de ácido graxo, síntese de novo, ocorre no citosol da célula e tem como substrato o acetil-CoA cujos carbonos podem vir dos carboidratos (glicose, frutose ou galactose), sendo a ácido graxo sintase (FASN) a principal enzima desta via. A FASN tem como produto principal o acido graxo saturado de 16 carbonos (ácido palmítico). O aumento da cadeia e as insaturações ocorrerão no retículo endoplasmático (RE) pela ação das desaturases.

Experimentos com carbono marcado mostraram que células tumorais incorporam carbonos vindos da glicose e do acetato em ácidos graxos, isso evidencia que as células de câncer tanto satisfazem as suas necessidades energéticas através da beta oxidação como satisfazer a necessidade de lipídeos na multiplicação com a síntese de ácidos graxos. Enquanto que as normais suprem a maior parte da demanda dos lipídeos a partir da dieta.

O fato, vidente e que a expressão da principal enzima da síntese lipídica, a ácido graxo sintase (FASN), encontra-se aumentada em células tumorais de mama, independente da concentração circulante de lipídeos. isso garante ao tumor uma total dependência dos nutrientes externos a célula e uma sobrevivência em ambientes menos vascularizados.

E um fato que a ativação da síntese de ácidos graxos em células tumorais também pode ser resultante da indução transcricional, pois muitas enzimas envolvidas na síntese de ácidos graxos (como a proteína ligante de elementos regulatórios por esteroide – SREBPs e a fosfatidilcolina - PC) estão sob o controle transcricional. A SREBP é encontrada na isoforma 1 e 2, e é controlada por moléculas que atuam também no controle da via pentose fosfato, comprovando que a uma dependência de uma via com a outra vias. Com uma total sincronia entre cascatas em que um único sinal controla diferentes vias metabólicas. Dentro desse controle transcricional estão também os fatores de transcrição da família FoxA, que atuam como reguladores do desenvolvimento e da função tecidual e que e relacionados à mobilização de lipídios extracelulares. Uma observação a ser feita e que a ação desses fatores e totalmente dependente da atividade da lipase endotelial (LIPG), que é responsável pela hidrólise dos fosfolipídios extracelulares da HDL para posterior incorporação pela célula,

Esta ação também e um fato, que tem por consequência prover precursores lipídicos para o metabolismo celular. Também já e um fato comprovado, de que a diminuição da proliferação de células de mama, pela depleção dessa enzima, diminui tamanho do tumor. Ou seja, o crescimento de células cancerígenas de mama é totalmente dependente de fonte exógena de lipídeos. E logico que o uso de ácidos graxos é necessário para a proliferação de células de câncer de mama.

A redução da síntese de ácidos graxos pela redução na síntese das enzimas FASN e ACC. Supreendentemente, os níveis de mRNA de FASN e ACC não foram reduzidos pelo knockdown de BRG1 na linhagem normal (MCF-10A). A partir daí eu concluo que a uma existência de diferentes mecanismos de atuação dessa enzima em linhagens não metastáticas e metastáticas, isso indica que o uso de ácidos graxos é necessário para a proliferação de células de câncer de mama. Em um tumor o aumento da lipogênese vai ter a consequência da necessidade de enzimas modificadoras de lipídeos, as desaturases, para evitar toxicidade celular. Essas enzimas têm sido relacionadas à síndrome metabólica, proliferação e sobrevivência do câncer. Isto indica que o aumento da expressão dessas enzimas em células tumorais de mama, é correlacionado negativamente com a sobrevida. A diminuição da sua expressão resulta na inibição da proliferação, da formação do tumor e da apoptose, além de um estacionamento do ciclo celular.

Conclusão:

Os inibidores de desaturases e mais eficaz na inibição do câncer de mama, do que o uso de inibidores das enzimas de síntese. Mais traria efeitos colaterais imensos, dentro do custo e beneficio os inibidores de síntese são melhores.

Outro fato, que se deve levar em consideração e que a concentração de lipídeos saturados e monoinsaturados é muito superior na célula tumoral do que na célula normal, e a consequência disso e que as propriedades e caracteristicas da membrana são diferenciadas de uma célula normal, como por exemplo, a resistência e proliferação dos tumores aos fármacos.

Migração e proliferação de um tumor

E impossível ocorrer a migração, assim como a proliferação, sem o uso de ácidos graxos e colesterol circulante para biossíntese de lipídios, que no metabolismo e usado para estimular a migração, assim como a proliferação, (isto e um padrão no metabolismo).

Em um tumor a migração e a proliferação, são processos que demanda muita energia. Para que isso aconteça. Isto indica que a melhor opção e a beta oxidação, e uma prova que isto acontece, a presença de citrato no citosol e a via glicolitica que tem o seu produto final que e o peruvato, sendo desviado para a via lactia-1 que produz lactato que entra no ciclo de cori, hoje já e um fato comprovado a presença de maiores quantidades de gotículas de lipídios no citoplasma das linhagens de tumor de mama mais agressivas (MDA-MB-231, MDAMB- 436). Estes fatos indicam que a migração de células de câncer depende do uso de lipídios exógenos. A uma maior taxa de proliferação celular quando as células possuem uma maior presença na concentração de ácido palmítico e oleico, confirmando a importância dos lipídios na proliferação celular.

A leptina no tumor

O hormônio leptina, que e secretado por adipócitos, influencia em quase todos os estágios da gênese tumoral. Níveis elevados de leptina tem por consequência a ativação de múltiplas vias envolvendo a proliferação, invasão e migração de células de câncer. (isto também e um padrão do metabolismo) O pesquisador Blanquer-Rosselló observou que a adição de leptina ao meio de cultura da linhagem MCF-7 resultou em aumento da taxa de consumo de oxigênio, mostrando uma dependência do metabolismo oxidativo mitocondrial para manter os níveis de ATP celular. Além disso, verificou-se que o tratamento com leptina aumentou os níveis de algumas enzimas que estão envolvidas no catabolismo de lipídios (ácido graxo translocase, carnitina, palmitoiltransferase I - CPT1 e receptor alfa de peroxissomo- PPAR-Alfa). Outro pesquisador chamado Strong verificou que utilizando células MCF-7 em leptina secretada por células estromais adiposas provenientes de mulheres obesas (obASC), acontecia um aumento da proliferação dessas células e uma maior expressão do componente relacionado a metástase tumoral (EMT).

O metabolismo serve para a célula e para o corpo como suporte na realização de todas suas funções, sendo dividido em vias anabólicas e catabólicas que serão acionadas por moléculas ou hormônios de forma a atender diferentes demandas. Além disso, diferentes vias podem ser utilizadas para gerar a mesma molécula, permitindo com isso, adaptações a diferentes situações e demandas do corpo e da célula.

para que a célula possa realizar todas suas funções, o metabolismo e dividido em vias anabólicas e catabólicas que são acionadas por moléculas ou hormônios, para atender varias possibilidades de demandas. Tanto a via anabólicas como a catabólicas trabalhão de maneira aparentemente, com objetivos distintos e independente o que não e uma verdade. Pois diferentes vias via anabólicas como a catabólicas podem ser utilizadas para gerar a mesma molécula, permitindo com isso, adaptações a diferentes situações e demandas do corpo e da célula. Qualquer pesquisa com uma visão centralizada se torna pouco conclusiva. Pois o projeto da célula foi feito para que seu maquinário seja adaptado a qualquer situação, o câncer não e uma doença e um sistema de segurança, contra uma falha em uma aria (ciclo de Krebs) de grande importância, para permitir a produção de energia. Mais o projeto da célula e adaptativo. Portanto uma célula transformada (tumoral), apresentasse toda uma remodelação da maquinaria metabólica (enzimas) visando atender a demanda energética da célula. Como por exemplo a substituição do ciclo de Krebs pela beta oxidação e de nutrientes para permitir essa possibilidade . As pesquisas atuais confirmando a veracidade desses fatos. e apontam para uma remodulação metabólica. A identificação do aumento da síntese dos transportadores de glicose (GLUT), das principais enzimas da via glicolítica (PKC e HK), assim como, do transportador de lactato (MCT), maior expressão da via de síntese de ácidos graxos são exemplos dessa reprogramação. Ainda no metabolismo glicídico, mesmo na presença de oxigênio, temos o aumento da produção de ácido lático para atender, a reprogramação e demanda tumoral de energia e blocos de construção.

Pesquisas concentradas em Arias ,sempre foi um erro grave. Pois e impossível concertar um motor estudando apenas sobre um de seus parafusos.

Além das alterações na via glicolítica, células cancerígenas também apresentar um metabolismo lipídico aumentado quando comparado às células normais, podendo

ter estas vias reprogramadas. Além da geração de um maior número de moléculas de ATP, se comparado com a via glicolítica (processo mitocondrial de beta-oxidação), os ácidos graxos são de suma importância na construção de membranas biológicas à partir de fosfolipídios e glicolipídios. Ainda, os ácidos graxos podem ser utilizados na síntese de hormônios e mensageiros intracelulares, estruturas determinantes para o funcionamento homeostático da célula.

Pesquisas recentes identificaram que as células cancerígenas aproveitam do alto

potencial energético dessas moléculas para os processos de crescimento, proliferação e agressividade celular, além de conferir resistência ao mecanismo de ação de algumas drogas.

-A célula de câncer estar em um estado de hipóxia?

-Uma célula pode realmente viver em um estado de hipóxia?

-Uma celula realmente pode se manter viva só com a produção de ATP pela via glicolitica?

Hipóxia significa baixo teor (concentração) de oxigênio.

Eu acredito de que e impossível à célula viver sem a presença de ATP. Ou seja as Arias responsável por esta fuçam, são cruciais para a vida da célula. Sendo a mais importante de todas, a mitocôndria, que e responsável por 85 a 90% da produção total de ATP. Mais e uma aria totalmente inútil sem a presença de oxigênio.

e impossível haver ciclo de Krebs ou beta oxidação sem a presença de oxigênio, pois a concentração de NADH e FADH2 seria extrema, devido a cadeia respiratória esta inibida por falta de oxigênio para funcionar, no caso da beta oxidação a alta concentração de NADH e FADH2 inibi a beta oxidação. Com a inibição da beta oxidação, também não haveria produção de AcetiL-CoA, inibindo completamente a citrato sintase que e a primeira enzima do ciclo de Krebs, que tem a função de condensação de oxaloacetato e AcetiL-CoA, produzindo citrato. Na célula de câncer o citrato não segue o ciclo de Krebs (que esta parado),ele vai para o citosol para da inicio a lipogênese.

O que a hipóxia causa na célula.

No nível celular a falta de oxigênio (hipóxia) causa, inicialmente a perda da fosforilação oxidativa e perda da produção de ATP pelas mitocôndrias, ou seja, inicialmente a hipóxia impede a célula de usar a mitocôndria que e seu principal meio de obtenção de energia. A ausência de energia levará a uma série de mudanças metabólicas e morfológicas na célula, podendo levá-la à morte.

Inicialmente a atividade da ATPase Na+/K+ dependente é bloqueada, e isso leva à completa perda da homeostasia iônica da célula, ocorre influxo de Na+ para o citoplasma e por osmose também ocorre entrada de água. Neste momento a célula se torna edemaciada, com bolhas na membrana plasmática, perda de micróvilos e desagregação de ribossomos do retículo endoplasmático rugoso. Ao microscópio eletrônico são visíveis mitocôndrias também edemaciadas, com massas amorfas em seu interior quando a lesão evolui.

Com a ausência de oxigênio haverá também a ausência de ATP, que leva a inatividade da bomba de Ca++, e o aumento da concentração de Na+ leva à inatividade do trocador de Na+/Ca++, com isso há aumento da quantidade de Ca++ citoplasmático. No citoplasma o Ca++ é responsável por ativar enzimas autolíticas como proteolases, endonucleases e fosfolipases danificando completamente a célula.

A presença permanente de oxigênio e fundamental na cadeia respiratória Um exemplo, e a lesão por Reperfusão. A concentração de oxigênio na mitocôndria tem que ter uma concentração mínima.

Uma célula que tenha sofrido lesão reversível causada pela falta de oxigênio (hipóxia) pode ser levada à morte caso a oferta de O₂ seja restabelecida de súbito. Esse fenômeno é chamado de lesão por reperfusão e é atribuído a realização da fosforilação oxidativa por mitocôndrias semi-danificadas por hipóxia, o que leva a intensa liberação de radicais livres (principalmente ânions superóxidos). Além disso é possível que a hipóxia prejudique as vias de destoxificação de radicais livres como os antioxidantes (vitaminas A, C e E; e glutationa citosólico) e as enzimas catalases, superóxido dismutase e glutationa peroxidase. Exitem quatro tipos de hipoxia: hipoxia hipoxia, Hipoxia Estagnante, Hipoxia anemica, Hipoxia Hitóxica.

Hipóxia e câncer

Um modelo não menos importante que promove a angiogênese é o mecanismo de hipóxia tecidual. A hipóxia está presente em muitos tumores sólidos, causada geralmente pela vasculari­zação anormal neoplásica e pela rápida produção celular. Isso resulta em áreas de necrose tissular e rápida morte de células sadias.

Define-se hipóxia como um nível de oxigenação menor que 1,5%, valor bem inferior que a média de 7% encontrada em tecidos bem vascularizados. Tais medidas geralmente são to­madas com eletrodos que avaliam a tensão de oxigênio local, método considerado padrão-ouro para tal verificação. Sua des­vantagem é não conseguir identificar as células que se desdife­renciam no ambiente hipóxico.

Um fato verdadeiro e comprovado, que também e uma mentira.

A ativação da proteína HIF-1 tem a principal função de indicar que a célula esta com pouco oxigênio e promover alterações metabólicas para manter a célula viva, ate que recupere a concentração padrão de oxigênio. ( isto e um erro de interpretação )

A ativação desta proteína não indica unicamente que esta faltando oxigênio na célula, pois não e a proteína HIF-1 que indica isso, e sim o seu ativador, em particular O PHD2 (prolil hidroxilases), que e identificado como o mais importante sensor de oxigênio humano devido à sua reação lenta com o oxigênio. Esta interpretação não e totalmente correta, pois o oxigênio e o substrato de aviação da PHD2, mais O PHD2 é uma dioxigenase que também e dependente de Fe (II) / 2-oxoglutarato (OG), que catalisa a trans -4-hidroxilação de resíduos de prolina específicos. Além do ferro, esta enzima também requer o ascorbato como cofator. O local activo , que está localizado numa fenda profunda entre as cadeias compreendendo o núcleo DBSH, que contém o Fe (II) essencial. É normalmente coordenado pelos três ligandos ligantes de Fe (II) formados pela sequência da tríade conservada, His-X-Asp / Glu-Xn-His. 2-OG (que nesta cena é substituída por HG) e uma molécula de água para formar uma geometria octaédrica. Além dos resíduos do motivo da tríade e daqueles que se ligam ao 2-OG, e importante indicar que os resíduos que são predominantes dentro do sítio ativo, são de natureza não polar. Esta é uma necessidade da enzima de proteger o núcleo da proteína da oxidação por espécies reativas que são geradas a partir de reações relacionadas com o ferro. Ou seja, a baixa concentração de PHD2 (prolil hidroxilases) também pode ser causada por outros fatores além da baixa concentração de oxigênio. Isto explica tumores com uma grande presença de oxigênio.

O que e (HIF-1)?

HIF-1 (fator induzível por hipóxia). Atual interpretação.

HIF-1 (fator induzível em baixa concentração de oxigênio e em condições de fata de energia). Minha interpretação.

HIF-1. É uma proteína heterodímera (fator de transcrição nuclear) dividida em duas subunidades, a alfa (α) e a beta (β), ambas membros de uma família de proteínas (bHLH). A subunidade α apresenta três tipos de unidades (1α, 2α, 3α), sendo a 1α superexpressa em tumores mamários e a que apresenta importância funcional e. provavelmente, prognóstica.

Em condições de normóxia ou perda de energia, são reconhecidas pela proteína de von Hippel Lindau (pVHL) e degradadas por hidroxilação por meio dos domínios da (PHD´s) e do fator inibidor da hipóxia (FIH-1) e, por fim, sofrem ubiquiti­nação via proteassomo. Contudo, no período de hipóxia, como não há a presença das PHD´s e do FIH-1, o HIF-1 migra do citoplasma para o núcleo, e por conta da sua ligação com os elementos de res­posta à hipóxia (HRE) na sequência 5’-RCGTG-3’ (onde R é qualquer base purínica), assim como do fator de transcrição CBP300, e é levado à produção de genes-alvo11. Em especial, há aumento na ativação dos genes que controlam o transporte de glicose, a glicólise, gliconeogênese, produção de fatores de crescimento, metabolismo de fosfatos de alta energia, eritro­poiese, metabolismo do heme, transporte de ferro e síntese do óxido nítrico. Isto posto, aumenta a chance de sobrevivência da célula cancerígena sobre condições de hipóxia/baixa de ATP.

A principal fonte de estímulo do HIF-1α é a hipóxia e baixa de ATP; po­rém ele também pode ser estimulado pela mutação do proto-oncogene PTEN, p53 e pela superexpressão do oncogene Her-2/neu.

Um dos principal papel do HIF-1 na carcinogênese mamária deve-se ao fato dele induzir à transcrição do VEGF (fator de crescimen­to epidermóide vascular), levando a uma maior angiogênese tumoral.

Outras maneiras de ativar a HIF-1α

Considerar a ativação da HIF-1α somente pela hipóxia e um erro grave de interpretação, pois a HIF-1α também pode ser superativado como conse­quência de fatores de crescimento vascular, tais como.

-PDGF (fator de crescimento derivado de plaquetas)

-EGF (fator de crescimento epidérmico)

-FGF-2 (fator de crescimento deriva­do dos fibroblastos)

-TGF-1β (fator de crescimento transfor­mador)

-IGF (fator de crescimento derivado da insulina),

-Citocinas, incluindo TNF-α (fator de necrose tumoral alfa) e IL-1β.

Tal mediação ocorre por meio de duas importantes vias de sinalização, a RAS/MEK/MAPK e, em especial, a cascata PI3K/AKt/mTOR.

Obs. qualquer uma dessas possibilidades podem ser, sozinho ou em combinação com outros fatores de crescimento, ou possibilidades de proteção metabólicas, ser uma consequência indireta ou indireta de uma remodelação do sistema metabólico (e que não a possibilidades de indicar, pois meu pai (o único DEUS) nos fez adaptável a qualquer coisa.Tal mediação ocorre por meio de duas importantes vias de sinalização, a RAS/MEK/MAPK e, em especial, a cascata PI3K/AKt/mTOR.

O HIF-1α também Controla indiretamente o PH, extracelular que e fundamental para sobrevivência do tumor.

O HIF-1α tem um importante papel na proteção da célula, pois regula indiretamente o PH intra e extracelular, que tem a tendência a alteração insuportável principalmente externamente, devido a produção permanente de lactato no citosol, que entra no ciclo de cori produzindo um ambiente acido extracelular. Que tem seu maior protetor a anidrase carbônica (CAIX), que e um membro da família das me­taloenzimas ligadas ao zinco, é um alvo amplamente ativado pelo HIF-1α. Sua função é regular o pH intra e extracelular pela conversão de dióxido de carbono em ácido carbônico. Tal mar­cador tem se mostrado de valor prognóstico em vários tumores (mama, cervical, nasofaríngeos). Outra proteína de membrana amplamente ativada é o transportador de glicose 1 (GLUT-1 e GLUT-3), que e superexpresso em tumores, cuja função é au­mentar a captação de glicose pelas células tumorais.

A prolil-hidroxilase de HIF é uma enzima envolvida nas vias de sinalização do HIF-1 (fator induzível por hipóxia e baixa de ATP). 

O fator induzível por hipóxia (HIF-1) é um fator de transcrição evolutivamente conservado que permite que a célula responda fisiologicamente a baixas concentrações de oxigênio. Uma classe de prolil hidroxilases que atuam especificamente no HIF foi identificada;  hidroxilação do HIF permite que a proteína seja alvo de degradação. prolil-hidroxilase de HIF tem sido alvo de uma variedade de inibidores que visam o tratamento de AVC ,  doença renal,  isquemia ,  anemia ,  e outras doenças importantes. Mutações no domínio da prolil-hidroxilase clinicamente observadas, como no caso das mutações no PHD2 associadas à eritrocitose e ao câncer de mama, afetam sua seletividade para o seu substrato HIF, o que tem importante implicação para o planejamento de drogas. 

Em humanos, existem três isoformas de fator dioxina indutível por hipoxia-prolina-dioxigenase. Estes são PHD1 , PHD2 e PHD3 . O PHD2, em particular, foi identificado como o mais importante sensor de oxigênio humano devido à sua reação lenta com o oxigênio. (função padrão) 

Translocação da proteína do HIF-1α para o núcleo.

A atividade da AMPK seja necessária para a atividade de transcrição do HIF-1 em uma ampla gama de tipos de câncer. Porque a AMPK regula a atividade transcricional do HIF-1 e sua expressão genética alvo, mais a inibição da AMPK não afetou o nível de proteína total do HIF-1α isso indica que a translocação do HIF-1α para o núcleo é independente da AMPK. 

A AMPK não está envolvida na modulação da expressão, estabilização ou translocação da proteína do HIF-1α. A ativação da AMPK sozinha não é suficiente para estimular a atividade de transcrição do HIF-1

O caminho de sinalização da AMPK que leva ao HIF-1 é independente da PI 3-quinase / AKT e MAPKs em células DU145 - influências de hipóxia

vias de transdução de sinalização da cinase lipidica ou da proteinasa-quinase, tais como PI 3-quinase / AKT, ERK, p38 e JNK (38-40). As quinases foram previamente implicadas na estabilização ou ativação transcricional da proteína HIF-1α, embora os papéis reais destes as quinases são altamente dependentes do tipo e do estímulo celular. Porque a ativação da AMPK sozinha não e suficiente para estimular a atividade do HIF-1 (Fig.7), sendo assim a outros intermediários de retransmissão de sinal adicionais, para via de sinalização da AMPK.

A importância da concentração de oxigênio na célula e total. (Mais o seu regulador pode ser enganado)

A concentração de oxigênio celular em todos os organismos superiores é precisamente regulada, porque serve como substrato para a oxidação. fosforilação e outras reações metabólicas. Mesmo uma ligeira diminuição na concentração normal de oxigênio pode prejudicar a geração de ATP, afetando, portanto, a viabilidade celular. A ruptura da homeostase do oxigênio está implicada na etiologia de muitos processos de doença, incluindo câncer, doença cardíaca, doença cerebrovascular e doença pulmonar crônica

A atividade do HIF-1, bem como a expressão gênica do VEGF, pode estender o papel da AMPK aos mecanismos da angiogênese, um processo que leva à um crescimento de novos vasos sanguíneos.

O VEGF é um mitógeno específico para as células endoteliais vasculares e a ligação do seu receptor a essas células promove sua proliferação, levando à formação de vasos. O remodelamento vascular efetivo após lesão isquêmica no coração ou no cérebro é positivamente afetados em mecanismos dependentes do HIF-1. No caso de isquemia miocárdica, (a adrelina pode causar alteração) o papel da AMPK como mediador crítico no controle do ácido graxo e do metabolismo da glicose

O HIF-1 e o VEGF também contribuem para a patogênese tumoral, facilitando a angiogênese, através da qual os tumores continuar a manter um suprimento de sangue durante o seu desenvolvimento. O HIF-1 é conhecido por ser crítico para o crescimento e progressão do câncer.

A AMPK desempenha um papel importante na patogênese do câncer em condições hipóxicas e baixa de ATP. 

O fator de transcrição HIF-1 promove mudanças de expressão gênica hipóxica que são consideradas adaptativas para células expostas a um ambiente de oxigênio reduzido. Por exemplo, o HIF-1 induz a expressão de genes glicolíticos. 

A via glicolitica e um suporte necessário na queda de oxigênio ou ATP.

A via glicolitica e um suporte necessário para produzir energia quando o baixo oxigênio não suporta a fosforilação oxidativa na mitocôndria. No entanto, descobrimos que enquanto o HIF-1 estimula a via glicolitica, também reprime ativamente a função mitocondrial e o consumo de oxigênio induzindo o piruvato desidrogenase quinase 1 (PDK1) proteína que participa na regulação do complexo piruvato dehidrogenase, a osforila e inibe a piruvato desidrogenase de usar o piruvato para alimentar o ciclo de TCA mitocondrial. Isso causa uma queda no consumo de oxigênio mitocondrial e resulta em um parente aumento na tensão de oxigênio intracelular. 

Uma célula com fome e servida por outras.

O bloqueio dependente do HIF-1 para a utilização de oxigênio resulta em aumento da disponibilidade de oxigênio, diminuição da morte celular quando o oxigênio total é limitante e redução da morte celular em resposta à hipóxia.

Como funciona o mecanismo do sistema HIF-1α na célula e suas consequências.

O HIF-1α é um fator de transcrição codificado pelo gene HIF1A localizado no interior do cromossomo 14q21-24, formado por 15 exons; o HIF-1α consiste em 826 aminoácidos e tem um peso molecular de 120 kDa. O HIF-1α é um heterodímero de duas cadeias, a cadeia alfa (regulada pelo oxigênio) e a cadeia beta, ambas dispostas em uma dupla hélice (hélice-volta-hélice básico, bHLH). Existem dois sinais de localização nuclear (NLS), mas apenas aquele encontrado na posição C-terminal é responsável pelo acúmulo de HIF-1α no núcleo. Na região N-terminal, estão localizados os domínios bHLH e PER-ARNT-SIM A (PAS A), necessários para a dimerização e ligação ao DNA por elementos de resposta à hipóxia (HRE). Por fim, o sítio ativo dessa proteína é um domínio de degradação dependente de oxigênio (ODDD) que atua como um sensor de oxigênio e ferro.

Estrutura do fator induzível por hipóxia-1α (HIF-1α) ou baixa de ATP. O NH2-terminal do HIF-1α e HIF-1β consiste nos domínios bHLH (hélice-alça-hélice) e PAS (homologia Per-ARNT-Sim), que são necessários para a heterodimerização e ligação do DNA. O terminal COOH do HIF-1α (resíduos 531-826) contém dois domínios de transativação (TAD). A meia-vida curta do HIF-1α sob condições não hipóxicas e pós-hipóxicas é decorrente da rápida ubiquitinação e degradação proteossomal. A região dos resíduos 400-600 do HIF-1α foi designada domínio de degradação dependente de oxigênio (ODDD). 

Sob condições de normóxia ou baixa de ATP e na presença de Fe²⁺ e 2-oxoglutarato, os resíduos específicos de prolina 402 e 564 são hidroxilados no domínio ODDD pelas prolil-hidroxilases (PHD) dependentes de oxigênio, formam um complexo com o fator de Von Hippel-Lindau (BVS); por sua vez, esse complexo se liga à ubiquitina (Ub) e subsequentemente se degrada no proteassomaZE.

Atividade do HIF-1α sob condições de normóxia. Sob condições de normóxia ou baixa de ATP, os resíduos específicos da prolina 402 e 564 no domínio ODDD são hidroxilados por prolil-hidroxilases dependentes de oxigênio (DPS), o que leva à formação de um complexo com o fator de von Hippel Lindau (BVS); por sua vez, esse complexo se liga à ubiquitina (Ub) e é subsequentemente degradado pelo proteassoma. 

Um estímulo celular externo, como um fator de crescimento que se liga ao seu receptor de tirosina-quinase, desencadeia uma cascata de vias de sinalização no interior da célula. Por exemplo, o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) ativa as vias da fosfatidilinositol-3-quinase (PI3 K) e da proteína quinase ativada por mitógeno (MAPK) (ERK1 e ERK2). O PI3 K ativa a serina/treonina quinase (AKT) e a AKT ativa a proteína associada a FKBP12-rapamicina, mTOR, RAFT (FRAP), que induz à expressão de HIF-1α. Sob as condições de oxigênio reduzido (hipóxia) ou baixa de ATP. A atividade das PHD diminui o que estabiliza o HIF-1α e o acumula no citoplasma para ser fosforilado pela MAPK. Uma vez fosforilado, o HIF-1α se transloca para o núcleo e se liga à subunidade HIF-1β (também conhecida como translocador nuclear receptor aril hidrocarboneto, ARNT) para formar o complexo [HIF-1α/HIF-1β]. Por meio do HRE, esse complexo se liga a sequências de DNA 5’TAGCGTGH3’ específicas presentes nas regiões promotoras de genes para a subsequente expressão. Alguns destes genes alvo incluem o óxido nítrico sintase 2 (NOS2), o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), a eritropoietina (EPO), alguns transportadores de glicose (GLUT1, GLUT3), o fator de crescimento semelhante à insulina tipo 2 (IGF2), que potencialmente atua a fim de manter as funções condroprotetoras inibidas pelas condições prejudiciais que ocorrem no ambiente celular. Essa relação entre os diferentes genes torna estreita a relação do HIF-1α com diversas doenças.

Atividade do HIF-1α sob as condições hipóxicas ou baixa de ATP. O HIF-1α é estabilizado e fosforilado pelo MAPK; uma vez fosforilado, o HIF-1α se transloca para o núcleo e se liga à subunidade HIF-1β e forma o complexo [HIF-1α/HIF-1β]. Esse complexo, por meio do HRE, se liga à sequência de DNA específica 5’TAGCGTGH3’ presente nas regiões promotoras dos vários genes para a subsequente ativação destes. 

Resumo da proteína HIF-1

A atividade de transcrição do HIF não só é aumentada em resposta ao stresse hipóxico, mas também como resultado da ativação de oncogenes, incluindo o Ras, Raf, PI3K, Akt, mTOR, Myc ou a perda de genes supressores de tumor tais como p53, ING4, PTEN e BVS. Através da indução ou repressão de genes e proteínas correspondentes, este fator de transcrição auxilia as células em hipoxia ou baixa de ATP a sobreviver e a adaptarem-se em ambiente diferenciados. Os genes induzidos pela atividade do HIF-1 estão envolvidos na deteção de oxigénio, respiração reduzida, eritropoiese, angiogénese, metabolismo glicolítico, homeostase do pH, autofagia, migração, entre outros. Assim, o HIF-1 possui uma elevada influência no crescimento tumoral e de metástases promovendo um ambiente acídico drástico privado de oxigénio e nutrientes.

Desde a formação inicial do tumor que este se expande e supera em crescimento os limites de difusão de oxigénio e nutrientes a partir dos vasos sanguíneos. Uma das características mais importantes que distingue as células normais das células tumorais é o seu metabolismo intermediário. Estas características bioenergéticas e metabólicas não permitem somente que as células tumorais sobrevivam em condições adversas, como é exemplo a hipóxia ou baixa de ATP, como também permitem a sua proliferação, progressão, invasão e subsequente metastização. Por oposição às células normais, a transformação maligna preconiza um aumento da captação de glicose e está simultaneamente associada a uma expressão permanente da ativação da via glicólitica. Tendo como um fato, o desenvolvimento de tumores caracterizado por uma diminuída oxidação do piruvato, tendo como consequência a produção elevada de ácido láctico. nas células tumorais também pode-se verificar um aumento da gluconeogénese, aumento da glutaminólise, aumento da oxidação de ácidos gordos, aumento da síntese de novo de ácidos gordos, aumento do turnover do glicerol, modificação do metabolismo dos aminoácidos e aumento da atividade da via das pentoses-fosfato.

Entendendo o efeito Warburg no tumor.

Warburg foi capaz de conceber a hipótese de que a transformação neoplásica maligna tem como origem uma consequência dos danos irreversíveis na respiração mitocondrial. As características cruciais desta teoria são o consumo de glicose aumentado e a redução da fosforilação oxidativa, acompanhadas da produção de lactato (Hsu & Sabatini, 2008).

Assim, as células tumorais são obrigadas a recorrer ao modo primitivo da síntese de adenosina trifosfato (ATP, do inglês adenosine triphosphate), a glicólise, em vez da respiração celular que produz substancialmente mais ATP por molécula de glicose. Assim, mais de 50% da energia da célula tumoral é gerada no citosol através da glicólise, sendo que a restante parte é produzida na fosforilação oxidativa. Esta dependência energética glicolítica por parte das células tumorais não é só devida à falta de oxigénio, já que esta característica bioenergética é uma constante, mesmo na presença de uma oxigenação adequada. A reduzida produção energética da glicólise implica que as células tumorais têm de adaptar um mecanismo de aumento da captação de glicose de forma a atender às necessidades energéticas celulares (Nakajima & Van Houten, 2012). a glicólise aeróbia é um mecanismo adaptativo que envolve diversas vias metabólicas coordenadas, que mantém as características fenotípicas das células tumorais, entre as quais a capacidade de sobreviver em condições de hipóxia e baixa de ATP, como consequência a capacidade de metastização e a evasão à morte por apoptose. Onde e fato que promove diversos fatores, como a alteração da expressão de diferentes proteínas e/ou genes, que influenciam em todas estas alterações como características do efeito de Warburg (Mathupala et al., 2006; Matoba et al.,2006; Kondoh et al., 2007; Moro et al., 2009).

A via glicolitica no tumor.

O aumento da expressão da enzima hexocinase cuja função consiste na conversão da glicose em glicose-6-fosfato constitui uma das alterações das células tumorais. Para além disso, o fator de transcrição induzido pela hipoxia (HIF, do inglês Hypoxia inducible factor) que se encontra estabilizado em condições de normoxia, em condições de hipoxia ou baixa de ATP constitui um fator que aumenta a expressão de transportadores de glicose, além de induzir a expressão de grande parte das enzimas glicolíticas. Este fator de transcrição em situação de hipóxia ou baixa de ATP, condição característica dos tumores sólidos, fornece múltiplas soluções para o estresse característico das células tumorais. Assim, como a reduzida dependência da respiração aeróbica constitui uma vantagem, o metabolismo de célula é deslocado para a via glicolitica através da expressão permanente de enzimas glicolíticas, transportadores de glicose, e inibidores do metabolismo mitocondrial. Desta forma, as expressões de enzimas como a lactato desidrogenase (LDH, do inglês Lactate dehydrogenase) e transportadores do monocarboxilato 4 (MCT4, do inglês monocarboxylate transporter-4) são induzidas, com simultânea inibição de enzimas como a piruvato desidrogenase (PDH, do inglês pyruvate dehydorgenase multienzyme complex) através da ativação da PDK1. Genes reguladores como o v-myc myelocytomatosis viral oncogene homolog (MYC) induzem a expressão de enzimas que possuem implicação na glicólise como a hexocinase II, a enolase, a LDH e a fosfofrutocinase contribuindo assim para o efeito de Warburg (Billin et al., 2000; Osthus et al., 2000; Sansome et al., 2001; Sheta et al., 2001; Mathupala et al., 2006).

Caquexia uma consequência da remodelação metabolismo energético no tumor.

Assim, os programas catabólicos das células normais do interior do parênquima tumoral podem desempenhar um papel central no apoio ao programa anabólico do cancro. De fato, estudos recentes indicam que apesar dos tumores apresentarem robustos programas anabólicos, a adição de capacidade lipolítica aumenta de forma significativa a tumorigénese. Embora especulativo, a relação simbiótica entre células normais e células tumorais poderia ajudar a explicar a caquexia observada em indivíduos com cancro por condução de um programa catabólico generalizado (Bensinger & Christofk, 2012).

As vias metabólicas e a sua regulação têm vindo a ser estudadas evidenciando que o ATP nunca poderá ser um fator limitante nestas células. As células que promovem a glicólise aeróbica exibem simultaneamente elevadas taxas de produção de ATP e de NADPH (do inglês, nicotinamide adenine dinucleotide phosphate reduced form). Para além disto, mesmo pequenas perturbações na razão ADP/ATP podem prejudicar o crescimento celular. É sabido que células deficientes em ATP muitas vezes sofrem

apoptose. As células normais que proliferam podem também sofrer paragem no ciclo celular e reativação do metabolismo catabólico, quando a sua capacidade de produzir ATP a partir da glicose está comprometida, tendo as vias de sinalização como função detectar o estado energético. Este facto é sustentado pela existência da atividade de adenilatos cinase que funcionam como sistema tampão quando diminui a produção de ATP, através da conversão de dois ADPs em uma molécula de ATP e uma molécula de

adenosina monofosfato (AMP, do inglês adenosine monophosphate). Esta conversão ajuda na manutenção da razão viável de ATP/ADP à medida que a produção de ATP diminui. No entanto, a acumulação de AMP ativa a proteína cinase. Esta ativação é dependente de uma proteína supressora tumoral, a LKB1 (do inglês, liver kinase B1) que conduz à fosforilação de alguns alvos para aumentar a carga de energia nas células (Vander Heiden et al., 2009). Adicionalmente, as células em proliferação possuem requisitos metabólicos para além do ATP (Vander Heiden et al., 2009).

O piruvato no tumor

O piruvato que é produzido na glicólise aeróbica é em parte convertido em lactato que é secretado e eliminado da “pool” mantendo a glicólise ativa. O lactato excretado diminui o pH do ambiente intracelular e da matriz extracelular, o que pode influenciar a remodelação da matriz, permitindo a invasão de vasos sanguíneos em resposta aos fatores angiogénicos produzidos pelo tumor. Para além disso, como consequência da glicólise, as massas tumorais podem tornar-se acídicas o que permite a seleção de células com motilidade (Levine & Puzio-Kuter, 2010).

A glutamina no tumor

O metabolismo acelerado adaptativo de glutamina que se verifica nas células tumorais parece proporcionar substratos para aumentar a lipogênese e a biossíntese de ácidos nucleicos que, por sua vez, são críticos para sustentar o fenótipo proliferativo da célula tumoral (Seyfried & Shelton, 2010).

A glutamina e um suporte que proporciona a produção de NADPH para a lipogênese, e a manutenção dos precusores para a reação da enzima citrato sintase com a entrada de piruvato durante o período de jejum no tumor

As células tumorais exibem aumento da captação de glutamina bem como do seu metabolismo, que excede em muito o seu papel como o dador de grupo amino para as vias biossintéticas, assim como o seu papel como precursor para a síntese de prolina, ornitina e arginina (Frezza & Gottlieb, 2009; DeBerardinis & Cheng, 2010; Kaelin & Thompson, 2010). A taxa de consumo de glutamina pelas células tumorais depende da presença ou ausência de substratos alternativos de energia, sendo que os ácidos gordos

também influenciam o metabolismo da glutamina. Considerando que o metabolismo da glutamina ocorre na mitocôndria, este aminoácido tem que ser transferido do meio extracelular através de transportadores específicos localizados na membrana plasmática assim como na membrana interna da mitocôndria (Seyfried & Shelton, 2010). Na célula tumoral, 60 % da glutamina é usada para gerar lactato e alanina numa reação que envolve as enzimas málicas e, consequentemente, a produção de NADPH, requisito essencial para a lipogénese. O metabolismo de glutamina também gera α- cetoglutarato através de uma reacção anaplerótica em que ocorre degradação do oxaloacetato em aspartato e do piruvato em alanina através de transaminases (DeBerardinis et al., 2007).

Desenho conceitual, do funcionamento padrão do metabolismo energético da célula, com seu sistema padrão de segurança -2 contra queda de energia por parada do ciclo de Krebs, com suporte do fígado ( ativação do ciclo de cori).

Alterações metabólicas no câncer e a caquexia

O câncer gera diversas modificações no metabolismo das proteínas, lipídios e carboidratos. Infelizmente, muitas dessas modificações trazem problemas para o paciente, como a anorexia e caquexia. Abaixo será explicado sobre as mudanças no metabolismo causadas pelo câncer e a indução da caquexia.

A glicólise é a principal via para utilização da glicose na célula e pode utilizar o oxigênio quando estiver presente nela através da cadeia respiratória na mitocôndria ou pode funcionar na ausência dele ( figura 1).

Figura 1- Glicólise

As células normais utilizam a glicose preferencialmente na via oxidativa (ciclo do ácido cítrico) para obtenção de energia, já nas tumorais a produção de ATP pela glicose é baixa, elas preferem a via metabólica não oxidativa, o ciclo das pentoses, pois elas utilizam preferencialmente a glicose para processos anabólicos, como síntese de nucleotídeos ribose, que são necessários para produção de DNA e RNA (WAITZBERG, D.; NARDI, L.; RAVACCI, G.; TORRINHAS, R. Sindrome da Anorexia e Caquexia em câncer).

As células tumorais possuem uma necessidade muito grande por glicose, já que possuem alta taxa de divisão celular. E geralmente não se adaptam muito bem ao uso de ácidos graxos e corpos cetônicos para a geração de energia. Células tumorais tanto podem gerar energia na presença de oxigênio, como na sua ausência. Nelas ocorre mais produção de ATP pela transformação de glicose a ácido lático, mesmo na presença suficiente de oxigênio, que normalmente geraria piruvato. É muito comum células tumorais em situações de hipóxia, por isso o frequente uso da glicólise anaeróbica. A falta de oxigênio induz a um aumento do fator induzido por hipóxia (HIF-1), que é um dos responsáveis pelo aumento de genes reguladores do transporte de glicose e enzimas da glicólise e é graças a isso que a maioria dos tumores consegue produzir ATP.

Em pacientes com câncer o uso da glicose pelo tecido muscular é reduzido, já que o tumor esta consumindo muita glicose pela via anabólica. Uma consequência disso é a liberação de uma quantidade maior de lactato, que é fornecido para a gliconeogênese hepática. Como o sangue fica mais ácido, ocorre a estimulação do ciclo de Cori, que consiste na conversão de glicose em lactato no musculo, seguida da conversão do lactato em glicose no fígado com gasto de energia do paciente com câncer (figura 2). Essa glicose vai alimentar o tumor. Infelizmente, quanto maior o nível de lactato encontrado em alguns cânceres, como em carcinoma de células escamosas do útero, maior o risco para metástase.  

Figura 2- Ciclo de Cori

Metabolismo lipídico

Algumas das mudanças que ocorrem no metabolismo lipídico no câncer são o estímulo a lipólise e aumento da oxidação de ácidos graxos e glicerol que resultam em quadros de caquexia (intensa degradação do tecido adiposo e protéico) e hiperlipidemia. Por causa da lipólise aumenta a quantidade de ácidos graxos livres, glicerol, VLDL, HDL. As alterações no tecido adiposo ocorrem ou por alterações induzidas por citocinas ou por fatores produzidos pelo tumor.

Uma das citocinas liberadas pelo tumor é a TNF-alfa (fator de necrose tumoral alfa). Ele estimula a lipólise, inibe a liberação de insulina e promove resistência a insulina. Outra substancia produzida pela célula tumoral é o FML(fator de mobilização de lipídios). O FML estimula também a lipólise através da enzima adenilato ciclase por meio de um processo que gasta energia e que também aumenta a quantidade de ácidos graxos livre no sangue, levando a diminuição de tecido adiposo.

A célula tumoral normalmente possui as enzimas do metabolismo dos ácidos graxos, por isso elas conseguem aumentar o seu crescimento controlando a liberação de energia pela beta oxidação na mitocôndria. Entretanto, a célula tumoral prioriza a utilização de glicose, principalmente em tumores de crescimento rápido, por isso os ácidos graxos provenientes da degradação do tecido adiposo são transformados em glicose pela gliconeogênese hepática para produção de ATP.

É comum em pacientes com câncer a perda de massa muscular, ou seja, perda de proteínas. A interleucina-1 ativa a proteólise no músculo esquelético. Com a degradação das proteínas, aminoácidos são liberados e principalmente a alanina e glutamina são captados pelo fígado para iniciar ou regular a síntese de proteínas de fase aguda e gliconeogênese. Para ocorrer a degradação de proteínas é necessário um sinal de um proteína denominada ubiquitina, num processo chamado ubiquitinação.

As alterações no metabolismo podem gerar uma síndrome muito comum em pacientes com câncer, a caquexia ( figura 3). Ela é caracterizada pela perda de peso e de massa muscular e gordurosa, manifestada na forma de anorexia, fraqueza, hipoalbuminemia, hipoglicemia, lactacidemia, hiperlipidemia e intolerância a glicose. A perda de apetite no câncer varia de intensidade conforme o local do tumor. É muito comum em tumores de pâncreas, pulmão e trato gastrointestinal.

Figura 3-  Alterações metabólicas na geração da caquexia

O hipermetabolismo pode ser uma das causas da perda de peso na caquexia, já que as células tumorais captam muito mais glicose que as células normais, tendo que utilizar diversas vias, como lipólise e proteólise, para conseguir maiores quantidades de glicose. Por causa do tumor pode haver liberação de citocinas que podem levar a caquexia. Além disso, os substratos energéticos e protéicos são priorizados para a proliferação celular, que também pode levar ao seu desenvolvimento.

Alterações metabólicas que ocorrem na caquexia.

Existem compostos tumorais induzidos por citocinas que são capazes de alterar o metabolismo. Por exemplo, existem compostos capazes de induzir a lipólise, são os chamados fatores mobilizadores de lipídeos (LMF), que por meio da estimulação da enzima adenilato ciclase e do aumento da atividade do receptor beta adrenérgico induzem a elevada atividade cardiovascular. Isso explica a diminuição de gordura corporal e aumento do gasto energético na caquexia. Já para o catabolismo do músculo esquelético, que também leva a caquexia, a responsável é a proteína chamada de fator de indução de proteólise (PIF). Ela atua estimulando a via ubiquitina-proteassoma nas células musculares, o qual é um processo que acelera a proteólise gastando muita energia.

A leptina é um peptídeo secretado pelo tecido adiposo responsável juntamente com o hipotálamo por inibir a ingestão de alimentos e aumentar o gasto energético ativando mecanismos de catabolismo. Portanto, baixos níveis de leptina estimulam o apetite e altos níveis reduzem o apetite. No câncer ocorre o aumento de leptina que gera a inibição da ingestão de alimentos. Entretanto, existem leptídeos que podem estimular o apetite, por exemplo, o neuropeptídeo-Y (NPY). Ele é secretado pelo hipotálamo e além da sua função principal ele estimula a liberação de insulina, galanina, hormônio concentrador de melanina(MCH) e outros. O NPY estimula a lipogênese, aumentando a reserva de gordura. Em células tumorais sua concentração esta diminuída, não ocorrendo assim, esses efeitos. Em oposição ao NPY estão os hormônios melanocortinas: hormônio adenocorticotrofico(ACTH) e o hormônio melanócito estimulatorio(MSH). Eles promovem a inibição do apetite e regulação da temperatura corporal. Em pacientes com câncer, as concentrações desses hormônios estão desreguladas, estando aumentadas. O último regulador de apetite que será apresentado é a grelina. Ela estimula a secreção de GH, importante regulador do apetite e do peso corporal. Em pacientes com a caquexia do câncer a grelina esta diminuída, gerando o sintoma mais comum, a anorexia.

ESTUDOS COMPROVASDOS PARA ESTE TRABALHO

estudo sobre (MCT) acido lático

estudo sobre estrategias do cancer

estudo sobre NADH

estudo sobre GLUTs

estudo sobre ATP citrato liase

estudo sobre A bomba NHE1

estudo sobre PKA e PKC

estudo sobre peroxomos

estudo sobre a bomba sodio potássio

estudo sobre a fisiologia da celula

estudo sobre a lipólise

estudo sobre a MT-1

estudo sobre beta oxidação

estudo sobre corpos cetonicos

estudo sobre glicogenio

estudo sobre ATP sintase

estudo sobre a vias das pentose

estudo sobre clecogênolise

estudo sobre acetil-coa

estudo sobre acido graxo

estudo sobre acido lático

estudo sobre acidose

estudo sobre adenina

estudo sobre adrenalina

estudo sobre agua

estudo sobre alanina

estudo sobre anidrase carbônica

estudo sobre apoptose

estudo sobre reticulo endoplasmatico liso

estudo sobre atp

estudo sobre bicarbonato de sódio

estudo sobre bomba cloro bicarbonato

estudo sobre bomba de cálcio

estudo sobre caqueixa

estudo sobre carpases

estudo sobre ciclo da ureia

estudo sobre ciclo de cori

estudo sobre ciclo de Krebs

estudo sobre ciclos celulares

estudo sobre Cílios e fragelos

estudo sobre citoesqueleto

estudo sobre citrocomo c

estudo sobre clusters

estudo sobre complexo de golgi

estudo sobre corpos cetonicos

estudo sobre enzimas

estudo sobre flúor

estudo sobre glicogênio

estudo sobre glutamina

estudo sobre glutationa

estudo sobre HIF1A

estudo sobre hipóxia

estudo sobre insulina

estudo sobre interleucinas

estudo sobre lactato

estudo sobre Lactato desidrogenase

estudo sobre Linfócito

estudo sobre lipase

estudo sobre lipogênese

estudo sobre magnésio

estudo sobre mecanismos de transdução de sinal

estudo sobre membrana

estudo sobre miosina Va

estudo sobre mitocôndria

estudo sobre NF-KB

estudo sobre o cálcio

estudo sobre o ferro

estudo sobre o metabolismo enrgetico

estudo sobre o rins

estudo sobre parte externa da membrana

estudo sobre PH

estudo sobre pivuvato

estudo sobre potencial da membrana

estudo sobre proteínas

estudo sobre radicais livres

estudo sobre receptores

estudo sobre reticolo sacorplametico

estudo sobre SGK

estudo sobre th1 th2

estudo sobre via da pentoses

estudo sobre vias de sinalização

estudo sobre wnt

estudo sobre regulação da expressão gênica

estudo sobre sistema imonologico

estudo sobre Carnitina

estudo sobre lipase

estudo sobre hexocinase, via glicolitica, lactato desidrogenase, ciclo da ureia, ciclo da alanina, cilo de cori ciclo de krebs, cadeia respiratoria, via daspentoses, trnasportadores de lactato, transportadores de piruvato tranportadores nalato/citrato, núcleo.

A lógica química da Degradação de aminoácidos e do ciclo da ureia

A lógica química da Fermentação e Respiração

A lógica química da Glicólise

A lógica química da Gluconeogénese

A lógica química da Síntese e degradação do glicogénio

A lógica química da Via das pentoses-fosfato

A lógica química do Ciclo de Krebs

A lógica química do metabolismo dos ácidos gordos

A lógica química da cadei respiratória

A lógica química da membrana celular

Estudos em vídeo

Professor Sergio Araujo

Curso de Bioquímica- Biossintese de ácidos graxos

Curso de Bioquimica- Biossíntese de aminoácidos

Curso de Bioquímica- Cadeia transportadora de elétrons e fosforilação oxidativa (parte I)

Curso de Bioquímica- Cadeia transportadora de elétrons e fosforilação oxidativa (parte II)

Curso de Bioquímica- Cadeia transportadora de elétrons e fosforilação oxidativa (parte III)

Curso de Bioquímica- Ciclo de Krebs (parte I)

Curso de Bioquímica- Ciclo de Krebs (parte II)

Curso de Bioquimica- Digestão e absorção de proteínas

Curso de Bioquímica- Estrutura e função das enzimas (Parte I)

Curso de Bioquímica- Estrutura e função das Enzimas (Parte II)

Curso de Bioquímica- Estrutura e função de aminoácidos (parte I)

Curso de Bioquímica- Estrutura e função de aminoácidos (parte II)

Curso de Bioquímica- Glicogênese

Curso de Bioquímica- Glicogenólise

Curso de Bioquímica- Glicolise e fermentação

Curso de Bioquimica- Integração Metabólica

Curso de Bioquimica- Mecanismo de ação hormonal

Curso de Bioquimica- Metabolismo de bases nitrogenadas purínicas e pirimidínicas

Curso de Bioquímica- Metabolismo do colesterol

Curso de Bioquímica- Metabolismo do glicogênio (Regulação)

Curso de Bioquímica- Neoglicogênese -gliconeogenese (Parte I)

Curso de Bioquímica- Neoglicogênese -gliconeogenese (Parte II)

Curso de Bioquímica- Oxidação de ácidos graxos e cetogênese parte I

Curso de Bioquímica- Oxidação de ácidos graxos e cetogênese parte II

Curso de Bioquimica- Oxidação de aminoácidos e ciclo da uréia

Curso de Bioquimica- Proteinas

Curso de Bioquímica- Via das pentoses

Curso de Bioquímica- Video aula digestao e absorcao de carboidratos

Professor Dorival filho

Cadeia Respiratória para o ensino superior

Ciclo Celular – Mitose

Ciclo Celular – Mitose

Ciclo Celular Meiose - parte – I

Ciclo Celular Meiose - parte – II

Meiose - parte – I

Meiose - parte – II

Ciclo Celular

Fermentação LACTATO

Glicogênesse

Glicólise para ensino superior

Glicólise – Regulação

Glicólise - Etapa por etapa

Estrutura química da molécula de glicose - Química Orgânica – Química

Glicólise_ Krebs até Fermentação. wmv(360P)

Gliconeogênese - Parte I

Gliconeogênese - Parte II

Ciclo de Krebs para ensino superior

Síntese de ácidos graxos

ß Oxidação

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Termodinâmica - Parte I

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1-DNA

1-RNA

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Me Salva! GLI01 - Receptores - Proteína G e Tirosina Quinase-insulina e glugagon

Me Salva! GLI02 - Insulina, Glucagon, Adrenalina

Me Salva! GLI03 - Esquemão da Glicólise

Me Salva! GLI04 - Via Glicolítica

Me Salva! LIP03 - Absorção dos lipídios e Ação enzimática 1

Me Salva! LIP05 - Deficiência na Absorção dos Lipídios da Dieta

Me Salva! LIP08 - Transporte do Colesterol e Lipoproteínas

Me Salva! LIP17 - Esquema da b-oxidação

Me Salva! LIP22 - Síntese de Corpos Cetônicos

Me Salva! LIP23 - Utilização de Corpos Cetônicos

Me Salva! LIP24 - Síntese de Ácidos Graxos 1 (Esquema Geral)

Me Salva! LIP25 - Síntese de Ácidos Graxos 2 (FAS)

Me Salva! LIP26 - Cetoacidose Diabética

Me Salva_ LIP01 - Estrutura básica dos lipídios 1_

Me Salva_ LIP02 - Estrutura básica dos lipídios 2_

Me Salva_ LIP03 - Absorção dos lipídios e Ação enz

Me Salva_ LIP04 - Absorção dos lipídios e Ação enz

Me Salva_ LIP05 - Deficiência na Absorção dos Lipí

Me Salva_ LIP06 - Regulação Hormonal da Digestão d

Me Salva_ LIP07 - Eicosanóides e Anti-Inflamatório

Me Salva_ LIP08 - Transporte do Colesterol e Lipop

Me Salva_ LIP09 - Comparação entre as Lipoproteína

Me Salva_ LIP12 - Interação VLDL-HDL

Me Salva_ LIP13 – Aterosclerose

Me Salva_ LIP14 - Mobilização de Ácidos Graxos 1

Me Salva_ LIP15 - Mobilização de Ácdos Graxos 2

Me Salva_ LIP16 - Transporte de Ácidos Graxos de C

Me Salva_ LIP18 - Oxidação de AG Cadeira Ímpar

Me Salva_ LIP19 - Deficiência na b-Oxidação de AG

Me Salva_ LIP20 - b-Oxidação Peroxissomal_ ALD_ a-

Me Salva_ LIP21 - w-Oxidação (deficiência de MCAD)

Me Salva_ LIP26 - Cetoacidose Diabética

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Me Salva_ INO11 - Funções Inorgânicas - Sais_ Intr

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Me Salva_ CIT21 - Citologia - Organelas citoplasma

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Me Salva_ CIT12 - Citologia - Membrana plasmática

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Me Salva_ CIT22 - Citologia - Organelas citoplasma

Me Salva! CIT30 - Revisão- Mitose e Meiose

Me Salva! CIT29 - Meiose II

Me Salva! CIT29 - Meiose I

Me Salva! CIT27 - Meiose- Prófase I

Me Salva! CIT26 – Mitose

Me Salva! CIT25 - Divisão celular- Interfase

Me Salva! CIT24 - Introdução à divisão celular 2- Mitose X Meiose

Me Salva! CIT23 - Introdução a divisão celular 1 – Conceitos

Me Salva! CIT22 - Organelas citoplasmáticas 5 – Citoesqueleto

Me Salva_ CIT21 - Organelas citoplasmáticas 4 - Ce - 360P

Me Salva_ CIT20 - Organelas citoplasmáticas 3 - Mi - 360P

Me Salva_ CIT19 - Organelas citoplasmáticas 2 - R - 360P

Me Salva_ CIT18 - Organelas citoplasmáticas 1 - 360P

Me Salva_ CIT13 - Parede celular e glicocálice - 360P

Me Salva_ CIT12 - Membrana plasmática - 360P

Me Salva_ CIT15 - Transporte passivo_ Difusão_ Dif - 360P

Me Salva_ CIT14 - Transporte através da membrana_ - 360P

Conclusão somente da parte energética da célula de câncer:

O câncer e um sistema de segurança que não consegue se desligar.

O local de erro e a enzima acontia do ciclo de Krebs

A enzima citrato sintase funciona normal (primeira reação do ciclo de Krebs)

A enzima malato desidrogenase funciona normal (ultima reação do ciclo de Krebs)

Maior atuação dos Transportadores de citrato malato na mitocôndria

O cíclico de Krebs e substituído por beta oxidação

Inibição de uso de corpos cetônicos

Uma maior atuação da adrenalina

Maior concentração citrato no citosol

Ativação da ATP citrato liase

Ativação da lipogênese

Participação do lactato na mitocôndria

Maior atividade da piruvato carboxilase

Atuação da LKB1 diferenciada

Maior atuação dos GLUTs 1 e 3

Maior atuação do ciclo das pentoses fosfato

Diminuição do ciclo da alanina

Parada das lançadeiras de NADH para mitocôndria

Maior expreção da PKA

Maior expreção da PKC

Participação do cálcio diferenciada

Participação de enzimas cinase (fosforilação) diferenciada

Participação de enzimas fosfatases diferenciada

Ativação da HIF-1a diferenciada

Maior participação da hexocinase

Atuação da FOSFOFRUTOCINASE-1 diferenciada

Atuação diferenciada do PH na FOSFOFRUTOCINASE-1

Ativação da lipólise

Maior participação da reticulo endoplasmático liso

Entre outros.........

Observações

Obs. Cada ponto indicado pode sofrer alteração de acordo com as necessidades do local em que a célula de câncer estiver todo o sistema e adaptativo.

Obs.um ponto a ser apresentado em outro trabalho (ativação da lipogênese e beta-oxidação trabalhando em paralelo)

Obs. Este trabalho inclui toda a Arias (núcleo, membrana celular, comando celular, polarização, diferenciação, migração, entre outros)

Obs. Este trabalho e apenas uma apresentação simplificada do projeto VIAS DE NILDE.

Obrigado meu DEUS por tudo.